科普一下“抗艾滋病的基因编辑婴儿”

几年前就发现了，白人里有大约10%（我记得以前看到的是1%，可能当时的文章是可以捐骨髓的人，需要一个基因的两个拷贝都突变了，概率上就是1%。）的人带某个突变。而这个突变点正好是艾滋病毒感染进入人体免疫细胞的必需。分子水平上，就是病毒颗粒表面的一个蛋白分子和免疫细胞表面的另一个蛋白分子，象孩子玩的puzzle piece一样配上了，才能让病毒的遗传物质进入这个免疫细胞繁殖。所以，带这个突变的人因那个puzzle piece改变了，是不会得艾滋病的--病毒进不了特定的免疫细胞，就不能繁殖。似乎亚洲人种中这个突变没有或很低。。。

几年前欧洲有一个治疗艾滋病的例子（我没有跟踪后面的情况）--把爱滋病人造血的干细胞摧毁后（针对脊椎的放射线），找到血型相配并且带这个突变的人，把造血干细胞移植（骨髓移植）。。。思维和白血病的治疗相似，但用的是捐献者带这个突变的干细胞。（有文章称带这个突变的人有其它遗传问题。）

既然这个突变能防止艾滋病毒感染，如果父母一方（父亲）有艾滋病，又想有孩子，怎么办？精液带病毒，精子本身没有病毒遗传物质（艾滋病毒只感染一种免疫细胞），体内受精母亲感染，孩子最后也会感染。。。想法是一劳永逸--孩子引进这个突变。要引进这个突变，就用了目前最精准的定点突变技术--细胞内定点突变：CRISPR/Cas9系统。这个系统能相当准确地引入特定设计好的突变。先把父亲的精子（清洗掉病毒。极少量可能留下来的病毒因没有繁殖的环境，应该早晚会被稀释掉。）和母亲的卵体外受精后，受精卵进行突变操作。在几个细胞的水平分出一些细胞，进行基因检测，保证要引进的突变出现了，还没有其它突变。。。然后确认的从同一个受精卵来源的剩余细胞可以让母亲怀孕生子。。。孩子体内所有细胞带这个突变，可以遗传给后代。

争议有两个方面：

1。伦理上的：目前所有引进突变的治疗手段是体细胞，就是不能遗传给下一代的，包括镰刀型贫血症/地中海贫血症。这个跨出了新一步。如果因为艾滋病是致命的（其实新的疗法已经可以控制很长时间了，就是疫苗研究的进展几十年来都不太成功，不能象天花一样通过疫苗来预防，也许病毒本身就是针对免疫细胞的缘故）可以接受的话，其它更多的可能基因改造，如智力，外表，身高等等，今后如何处理和面对？没有立法可能就会乱套，想怎么干就怎么干了。

2。技术层面的争议：一个人体细胞里大约有3 billion的碱基对，这里要改变的就是一个特定位点的一对或几对碱基。精准度用到这个程度对CRISPR/Cas9系统是有挑战和争议的。另外，人体每个基因都是两个拷贝，这个艾滋病的情况必须是两个拷贝同时改变才有效。我两年前在细胞水平要改变一个基因的两个拷贝是很费劲的。用了筛选，只有带突变的细胞才能成活（受精卵的方法成功率比我的系统要高很多）。同时也发现了挑选出来的个别克隆，开始检测时是两个拷贝都突变了，但后来发现其实是杂合的，就是里面有些细胞是一个拷贝突变，另外一些细胞是两个拷贝都突变了。。。解释就是接受CRISPR/Cas9材料的细胞分裂很快，在分裂之后才开始突变成功（不知道分裂多少次后才突变啊），加上两个拷贝的突变是独立的，突变时间上可以不一样，这样，从同一个细胞来源的克隆就有可能是一个杂合体了。至于设计的突变位点之外的其它突变，通过Whole-genome测序后筛选出没有off-target的细胞，理论上是可以解决Off-target的问题的。另外，正如上面提到的，这些突变也许还有其它不知道的遗传问题呢。尤其是长期的效应，以及同一基因在身体不同组织的功能，还不是十分清楚。人类目前很多研究还是在个体之外进行的，关于不同突变子在人体里的功能，很多知识还是观察天然的突变子后，再实验证实。因此，很多突变子的功能，尤其很微妙，需要长时间才能显示的功能，人类很可能还不知道/清楚。

要提醒的是，这不是转基因。转基因是引进一个或多个外来基因。这里是引进一个基因的突变（改变）。人的每一个基因在人群里都有不同的突变子（variants）的。正是这些variants，导致了个体的不同，有人容易得某种疾病，有人聪明些，个子高一些。。。这些variants的功能不完全一样，自然界可以选择和淘汰不适应当前环境的个体。设想一下全人类都感染艾滋病毒的话，那个1%带双突变的白人就没事，最后生存下来。。。这也是科幻里基因武器的理论基础，当然那是题外话了。。。

（二0一八年十一月二十六日）

附：“基因编辑baby”选择的基因

基因名字是ccr5。突变子是ccr5-Δ32，就是基因缺少了一段，因此没有功能了。在北欧的人口里，带这个突变子的人占人口比例的10%。每个基因在人细胞里是两个拷贝，所以大约1%的人口的两个拷贝都是突变子ccr5-Δ32。

从在人口中的分布看，这个突变子很可能起源于一次基因突变（可理解成一个人）。遗传分析它发生在700-2000年前。如果没有选择的压力，占人口10%的人携带这个突变子，大约需要十万年以上。也就是说，这个突变子在其存在的时间里，环境是有利于它的。这短短的几百到两千年里，回顾欧洲的历史，研究者认为，天花可能是其中一个原因。天花病毒的一些病理和艾滋病毒有近似的地方，也就是这个ccr5-Δ32突变子对天花也有一定的抵抗作用。但艾滋病毒传到欧洲的时间太短，不被认为是选择因子之一。

艾滋病毒进入人体血液后感染免疫细胞与两个基因有关。虽然对搞掉ccr5基因（就象ccr5-Δ32这种情况）是不是能完全阻止病毒感染还有争议，但ccr5无疑是感染人免疫细胞的主要因子。很多制药公司有针对这个基因的药物研究，表明它是公认的因子；体外研究表明不表达ccr5的细胞和表达ccr5的细胞混合一起的情况下，让艾滋病毒感染，最后存活的都是不表达ccr5的细胞；而最直接的证明是柏林的一个艾滋病人在自己的骨髓干细胞被消灭后，再移植捐献者带ccr5-Δ32双拷贝突变子的骨髓，六年后病人还健康活着，体内检测不到艾滋病毒。

ccr5-Δ32单拷贝携带者也对艾滋病毒有一定的抵抗力。把艾滋病人按ccr5-Δ32单拷贝携带者和不携带者分型后，ccr5-Δ32单拷贝携带者的血液里的病毒数量比不带突变子的病人低，病情发展也会晚两到三年。