新冠感染的后遗症到底有多么严重？
这个问题存在于我们很多人的脑海里，特别是全球感染了新冠病毒的一亿五千多万的幸存人群中。不幸去逝的三百多万人就一了百了，再也没有痛苦了。我们这些病毒阴性的人也在担心，因为随时都有可能被感染。
我们同济在英伦做医生的校友从新冠感染中有幸恢复过来，我每次提到新冠后遗症时，他都说：“你别吓我”。这次我又要用圣路易斯大学感染专科医生王瑾的发言来吓唬他了：
“今天看到一位50岁去年11月份得新冠危重病人。虽然肺功能恢复了，脑子彻底糊涂了。回答问题极慢。由于新冠的肾衰，上月开始血透。最难受的是她双腿和左手全部因为血栓，严重缺血坏死。双腿都截肢到大腿上部。左手手指也都干性坏疽。看得我触目惊心，心痛不已。无法想象这么惨的新冠伤害，仿佛经历酷刑”。
王医生的话我最信，她也不忘这样提醒：“这位病人新冠前也就是既往有糖尿病史，肾功能有一点高。大家还是尽量保护好自己。疫苗加口罩。如果再有人说新冠就是流感，一定别相信”
我刚写了打完mRNA疫苗后的副作用的文章，现在再谈感染新冠病毒的可能后遗症，你读完文章就会积极去打疫苗了。因为新冠感染确实是个nasty syndrome，几乎可能涉及全身各器官，甚至伴随你终身。
我做过很多年的免疫复合物诱导的组织损伤，如果只注射一个剂量的抗肾小球基底膜（Anti-GBM)的抗体，可以造成肾组织损伤而导致蛋白尿。但是如果反复给动物注射抗体，则会导致肾组织的坏死和纤维化，所谓scar形成，最终是肾衰和死亡，当时我们就证明急性免疫反应是会有晚期后果的。
当时我是处在一年内发表两篇JCI （Journal of Clinical Investigation)的一作论文的岁月，成天泡在实验室，现在不可想象了。我当年是通过代谢笼子收集大鼠的24小时尿样, 然后离心后再通过Lowry法测尿中的总蛋白。当年刚好与Stan Korsmeyer实验室的博士后做室友，他当时做Bcl-2相关蛋白的前沿研究，特别是发现了蛋白的凋亡结构域，文章发表在Nature上。他曾对我这样调侃：“挺有意思的，有些人做蛋白结构域，有些人测尿蛋白”。人与人确实不同啊，这家伙现在Tulane大学当系主任。
我们现在仍然不知道新冠的长期后遗症，虽然绝大多数人在病毒消失和炎症吸收后似乎痊愈了。但是根据美国梅奥诊所提供的医学知识，新冠病毒可以造成广泛的器官损伤。有些病人不是简单的乏力，而是拥有所谓慢性乏力综合症。肺部不适经常存在，表现在慢性咳嗽等症状。免疫功能紊乱会导致各种关节痛、胸痛或肌肉痛；神经系统的涉及则呈现出记忆障碍，味觉丧失，抑郁和烦躁，一些人在站立时会出现头昏眼花。新冠的器官损伤以心脏，肺和大脑为主体：短暂或永久的心肌损害，造成心律失常、传导阻滞或心衰；永久肺损伤，严重的会导致呼吸困难；脑部表现则是中风机会增加，癲瘨发作，以及帕金森病和痴呆症状的加重。新冠伤及内皮细胞几乎是它的特征之一，这也是后续血栓形成的病理基础。
我们继续谈急性病毒感染可能造成的后遗症，这涉及到圣路易斯华大著名教授Michael Holtzman（霍尔兹曼）的工作。他的核心结论是哮喘是因为早期病毒感染所造成的，并且有些病人会因此付出代价。
现在华大讲座仍然可以在Zoom上听，大流行结束后就沒有机会听到这些世界一流的报告了，所以大家应该珍惜这些机会。正好应朋友要求我谈霍尔兹曼的演讲，很多人依靠我出华大讲座的通知，但是那天我出通知晚了，在报告之前才帖出。霍尔兹曼实验室一堆的华裔教授或科学家都不知道他要在全校做报告，所以几乎都沒有听讲。而这些研究成果很多是华裔科学家做出来的，大家可以看其中的一张图，霍尔兹曼列出的几篇关键文章，华裔第一作者的占了大约一半，包括哈佛本科毕业后在华大读完MSTP 的学生。
这里是不同的文化，大教授希望你多干活，少听讲座，老中对于这些也不在意。而阿肯森所营造的文化则完全不同，秘密时刻为他填写行程表，放在固定的地方，任何人都可以看到他每天在干什么，甚至连他的航班起落都写得清清楚楚。阿肯森以前风光的时候，30%-50%的时间在旅程中，全世界到处邀请他去做报告。
与此相反，太太以前的老板在五点钟下班之前，他会在你走时抬头看墙上的钟。朋友曾经告诉我，密西根的老中教授在临近下班的时间索性坐在实验室的门口，看你是否好意思提前走。这些对阿肯森来说几乎是不可想象的事情。我以前谈过阿肯森在用钱上的风度，他真不富有，但是他在很多方面做的都很地道。有位美国老技术员退休时，我请他去小西贡餐厅吃饭。我问他阿肯森成功的原因是什么，他说约翰拥有罕见的对人的亲和力。这个不是科学，是父母遗传和教育他的结果。
回来谈霍尔兹曼，认识很久，我要小心点。我在报告的提问阶段给他提了这个问题：“A side question. We have observed the lymphoid germinal center-like structures in the late stage of Sedai infection, any new insight to explain this phenomenon? Is that possible that mucus accumulation or cytokine was related to it?”（中文大意：“一个其他的问题。我们以前在仙台病毒感染的晚期发现淋巴生发中心样结构，你对此现象有些新的解释吗？是否可能与粘液聚集或者与细胞因子有关？”）。这个问题涉及我们以前与霍尔兹曼合作的结果，当时我们只共同写了会议摘要，但是没有展开成文。那就是在补体缺陷的情况下如果感染病毒，在肺组织能够产生大量的淋巴滤泡。Mike仍然没有给出详细的解释，但是承认在COPD（慢性阻塞性肺疾病）的病人中可以见到这些结构。
霍尔兹曼是华大肺科的几十年的主任，为阿肯森做大内科主任时任命的。这是大主任识人有水准的表现之一，慧眼识珠，使一位普通教授成为世界学术界的领袖，当时阿肯森任命时曾赞扬霍尔兹曼做事非常仔细。霍尔兹曼现在是无限风光，但是当年他可是惨旦经营过，有位张姓女士跟他，早年连BBRC 都发表。我如果能大胆估计，霍尔兹曼的学术人生里挣到的NIH研究经费，总值加起来恐怕近亿美元。因为经常听到他拿千万美元资金的消息，他拿经费的能力与他做演讲和写文章的图一样漂亮。他只发超大型的文章，从最具挑战性的杂志投起，所以即使后来发在Journal of Immunology的文章也是十几个复合图，把手下的人累死。
霍尔兹曼的学术成就大吗？这个我不想直接说，但是与阿肯森和Yokoyama不在一个级别上，后面两人都拥有影响学界方向性的重大发现。霍尔兹曼有很大贡献，但是他始终在完善自己的理论中，也等待着被学术界的追捧。大家可以看他的演讲题目：“病毒感染后的肺疾病，现在终于每个人都感兴趣了”，言外之意是以前相信这个说法的人不多。因为现在是新冠的时代，新冠病毒感染后是否会留下后遗症？霍尔兹曼的理论是肯定会有，并且对于有些人还十分严重。
这里需要花点时间谈谈肺疾病的世界两大流派，一派就是以霍尔兹曼为代表的。我们以哮喘这个常见病为例，霍尔兹曼的理论是感染特别是病毒感染是哮喘的主要原因。另一派认为哮喘是自身免疫性疾病，为机体的免疫系统误伤了肺组织，然后造成了肺气道的紧缩。两派互不相让，我听过不少故事，甚至人身攻击。
霍尔兹曼将他的理论进一步推广，认为早期看似很快恢复的急性感染可能对晚年的COPD或肺气肿有影响。虽然病毒被清除了，但是病毒造成的损伤将会伴随你终身，甚至会在你的晚年要你的命。大家可以看霍尔兹曼图中的二个深红线，代表他认为或推测的病毒感染所造成的数年以后的晚期肺损伤。霍尔兹曼是个天才的图表艺术家，我也亲身体验过他书写文字的优美。他们也有一些证据，甚至认为有些病毒或感染残留物始终在那里刺激免疫系统，所以感染与自身免疫的成份都有，让我这个外面的看客充当他们争论的中间协调人。
他们最引人入胜的发现是，急性病毒感染在某种程度上刺激或活化了肺的上皮细胞或基底细胞，甚至肺组织的干细胞。这些细胞是肺组织固有的，永远在那里的，不像炎症细胞是来去匆匆。这些肺的固有细胞通过自己或其他细胞分泌不同产物，特别是细胞因子IL-33和IL-13，持续刺激粘液产生和其他变化，从而导致慢性肺疾病。
霍尔兹曼无疑是犹太人，他在演讲前还开玩笑说，以色列积极注射疫苗是因为遵循了旧约的教义。华大前神经内科主任David Holtzman似乎与他沒有亲戚关系，虽然他们都是Ladue高中的，David是Alzheimer’s疾病领域的世界领袖。华大医学院是什么级别的学校呢？霍尔兹曼这样的人物数不清，年轻人更厉害。
任何质疑mRNA疫苗效力的人，可以看文中的以色列著名计量生物学家Eran Segal的数据曲线，是疫苗而不是lockdown让以色列走向了正常生活。他们相当于在一个870万人口的国家，在一个种族多样的地方，做了一个完美的现场临床试验。我持续跟踪Segal教授的推特，他的数据是：截止五月九日：与今年1月份的高峰期比较，以色列的新病例、重症和死亡人数都降低了98-99%，这应该是辉瑞疫苗的惊人效力和以色列政府行政力的完美结合。以色列的百万人中只有5例新病例，百万人中重症和死亡不到一人，基本上可以说以色列已经战胜了新冠。他们现在可以开坦克去入侵加沙地带了，希望不要让新冠复燃。
