x*6
2 楼
【 以下文字转载自 Military 讨论区 】
发信人: xiao86 (xiao86), 信区: Military
标 题: 哥来科普一下，一一公的剪接体还是有希望的
发信站: BBS 未名空间站 (Wed Oct 4 15:51:34 2017, 美东)
大分子照相相关的炸药奖加上这次的，已经发了14个了（见下表）。
之前主要是基于X衍射或者核磁共振的技术开发和应用，拍一些单分子的裸照。82，91
，02年颁给X衍射和核磁共振的技术开发，剩下11个的给了应用。
而冷冻电镜，这次算是第一个（可能是第二个），直接给了技术。用它可以看更加复杂
、分子量更大的大分子复合体。这些大个头的结构当然更有复杂也更有意思。
这个技术开启了一个新时代，细胞里重要的复合体实在太多。接下来可能拿奖的那就是
：真核细胞的细胞核通道复合体；一一公搞的剪接体（这个结构无论在生命进化和疾病
相关都非常的重要）；G蛋白偶联受体（跟N多疾病有关）等等。
彦宁的工作好像确实没有什么希望，葡萄糖转运蛋白跟上面这些不是一个量级的。
------------------------
2017: Chemistry cryoEM development
2009: Chemistry Venkatraman Ramakrishnan, Thomas A. Steitz, Ada E.
Yonath Studies of the structure and function of the ribosome
2006: Chemistry Roger D. Kornberg Studies of the molecular basis of
eukaryotic transcription
2003: Chemistry(1/2) Roderick MacKinnon Structural and mechanistic
studies of ion channels
2002: Chemistry(1/2) Kurt Wüthrich Development of nuclear magnetic
resonance spectroscopy for determining the three-dimensional structure of
biological macromolecules in solution [Wüthrich].
1997: Chemistry(1/4) John E. Walker Elucidation of the enzymatic
mechanism underlying the synthesis of adenosine triphosphate (ATP).
1991: Chemistry Richard R. Ernst Contributions to the development of
the methodology of high resolution nuclear magnetic resonance (NMR)
spectroscopy.
1988: Chemistry Johann Deisenhofer, Robert Huber, Hartmut Michel
Determination of the three-dimensional structure of a photosynthetic
reaction centre
1982: Chemistry Aaron Klug Development of crystallographic electron
microscopy and his structural elucidation of biologically important nucleic
acid-protein complexes
1972: Chemistry(1/2) Christian B. Anfinsen Work on ribonuclease,
especially concerning the connection between the amino acid sequence and the
biologically active conformation
1964: Chemistry Dorothy Crowfoot Hodgkin Determinations by X-ray
techniques of the structures of important biochemical substances
1962: Medicine Francis Harry Compton Crick, James Dewey Watson, Maurice
Hugh Frederick Wilkins Discoveries concerning the molecular structure of
nucleic acids and its significance for information transfer in living
material
1962: Chemistry Max Ferdinand Perutz, John Cowdery Kendrew Studies
of the structures of globular proteins
1946: Chemistry(1/2) James Batcheller Sumner Discovery that enzymes
can be crystallized
发信人: xiao86 (xiao86), 信区: Military
标 题: 哥来科普一下，一一公的剪接体还是有希望的
发信站: BBS 未名空间站 (Wed Oct 4 15:51:34 2017, 美东)
大分子照相相关的炸药奖加上这次的，已经发了14个了（见下表）。
之前主要是基于X衍射或者核磁共振的技术开发和应用，拍一些单分子的裸照。82，91
，02年颁给X衍射和核磁共振的技术开发，剩下11个的给了应用。
而冷冻电镜，这次算是第一个（可能是第二个），直接给了技术。用它可以看更加复杂
、分子量更大的大分子复合体。这些大个头的结构当然更有复杂也更有意思。
这个技术开启了一个新时代，细胞里重要的复合体实在太多。接下来可能拿奖的那就是
：真核细胞的细胞核通道复合体；一一公搞的剪接体（这个结构无论在生命进化和疾病
相关都非常的重要）；G蛋白偶联受体（跟N多疾病有关）等等。
彦宁的工作好像确实没有什么希望，葡萄糖转运蛋白跟上面这些不是一个量级的。
------------------------
2017: Chemistry cryoEM development
2009: Chemistry Venkatraman Ramakrishnan, Thomas A. Steitz, Ada E.
Yonath Studies of the structure and function of the ribosome
2006: Chemistry Roger D. Kornberg Studies of the molecular basis of
eukaryotic transcription
2003: Chemistry(1/2) Roderick MacKinnon Structural and mechanistic
studies of ion channels
2002: Chemistry(1/2) Kurt Wüthrich Development of nuclear magnetic
resonance spectroscopy for determining the three-dimensional structure of
biological macromolecules in solution [Wüthrich].
1997: Chemistry(1/4) John E. Walker Elucidation of the enzymatic
mechanism underlying the synthesis of adenosine triphosphate (ATP).
1991: Chemistry Richard R. Ernst Contributions to the development of
the methodology of high resolution nuclear magnetic resonance (NMR)
spectroscopy.
1988: Chemistry Johann Deisenhofer, Robert Huber, Hartmut Michel
Determination of the three-dimensional structure of a photosynthetic
reaction centre
1982: Chemistry Aaron Klug Development of crystallographic electron
microscopy and his structural elucidation of biologically important nucleic
acid-protein complexes
1972: Chemistry(1/2) Christian B. Anfinsen Work on ribonuclease,
especially concerning the connection between the amino acid sequence and the
biologically active conformation
1964: Chemistry Dorothy Crowfoot Hodgkin Determinations by X-ray
techniques of the structures of important biochemical substances
1962: Medicine Francis Harry Compton Crick, James Dewey Watson, Maurice
Hugh Frederick Wilkins Discoveries concerning the molecular structure of
nucleic acids and its significance for information transfer in living
material
1962: Chemistry Max Ferdinand Perutz, John Cowdery Kendrew Studies
of the structures of globular proteins
1946: Chemistry(1/2) James Batcheller Sumner Discovery that enzymes
can be crystallized
g*e
3 楼
i don't think this is good unless the interviewer asks to do so.
c*n
4 楼
剪接体要给估计会给把剪接体蛋白一个个鉴定出来的那个哥们把。
d*y
5 楼
效果太差了，最好是买个好点的蓝牙或者是耳机接固定电话，
通话质量一定得有保证。
【在 z*******n 的大作中提到】
: 象google voice什么的。是不是不太好。
通话质量一定得有保证。
【在 z*******n 的大作中提到】
: 象google voice什么的。是不是不太好。
x*6
6 楼
这个就看运气了，搞不好一起拿
【在 c**********n 的大作中提到】
: 剪接体要给估计会给把剪接体蛋白一个个鉴定出来的那个哥们把。
【在 c**********n 的大作中提到】
: 剪接体要给估计会给把剪接体蛋白一个个鉴定出来的那个哥们把。
d*g
7 楼
拿中国的诺贝尔奖可以， 国际的，真不行
91
【在 x****6 的大作中提到】
: 这个就看运气了，搞不好一起拿
91
【在 x****6 的大作中提到】
: 这个就看运气了，搞不好一起拿
U*n
8 楼
那么排在他前面的马普的第一个做出剪接体电镜的那个家伙呢？诺贝尔委员会引用了他
2010年的文章，2016年的人剪接体也是他第一个发的。故意隐藏别人的原创，真的没有
意思，掩耳盗铃呢。
我怀疑诺贝尔委员会有人在这个版，至少他们在跟踪中国媒体报道。欧洲人更加委婉，
看到掩耳盗铃，心里的生气，不会直接象美国人那样骂出来，但是它会在极其重要的文
件上表达出来。
【在 x****6 的大作中提到】
: 这个就看运气了，搞不好一起拿
2010年的文章，2016年的人剪接体也是他第一个发的。故意隐藏别人的原创，真的没有
意思，掩耳盗铃呢。
我怀疑诺贝尔委员会有人在这个版，至少他们在跟踪中国媒体报道。欧洲人更加委婉，
看到掩耳盗铃，心里的生气，不会直接象美国人那样骂出来，但是它会在极其重要的文
件上表达出来。
【在 x****6 的大作中提到】
: 这个就看运气了，搞不好一起拿
z*o
9 楼
我不是做结构的，搞了半天剪接体的结构还不是11公第一个搞出来的，11公的贡献在于
精度提高了？凤凰换成了蔡司？
【在 U*******n 的大作中提到】
: 那么排在他前面的马普的第一个做出剪接体电镜的那个家伙呢？诺贝尔委员会引用了他
: 2010年的文章，2016年的人剪接体也是他第一个发的。故意隐藏别人的原创，真的没有
: 意思，掩耳盗铃呢。
: 我怀疑诺贝尔委员会有人在这个版，至少他们在跟踪中国媒体报道。欧洲人更加委婉，
: 看到掩耳盗铃，心里的生气，不会直接象美国人那样骂出来，但是它会在极其重要的文
: 件上表达出来。
精度提高了？凤凰换成了蔡司？
【在 U*******n 的大作中提到】
: 那么排在他前面的马普的第一个做出剪接体电镜的那个家伙呢？诺贝尔委员会引用了他
: 2010年的文章，2016年的人剪接体也是他第一个发的。故意隐藏别人的原创，真的没有
: 意思，掩耳盗铃呢。
: 我怀疑诺贝尔委员会有人在这个版，至少他们在跟踪中国媒体报道。欧洲人更加委婉，
: 看到掩耳盗铃，心里的生气，不会直接象美国人那样骂出来，但是它会在极其重要的文
: 件上表达出来。
d*m
10 楼
一公刚有个学生去hms某个超大牛实验室千老了。说明国际上还是认可一公的学生的
U*n
11 楼
嘿嘿，不但你不知道，做结构的杰青长江也不知道。
不去要求他们自己选题了，连原创文章的先后也看不懂，这些人是怎样当上长江杰青的？
【在 z*******o 的大作中提到】
: 我不是做结构的，搞了半天剪接体的结构还不是11公第一个搞出来的，11公的贡献在于
: 精度提高了？凤凰换成了蔡司？
不去要求他们自己选题了，连原创文章的先后也看不懂，这些人是怎样当上长江杰青的？
【在 z*******o 的大作中提到】
: 我不是做结构的，搞了半天剪接体的结构还不是11公第一个搞出来的，11公的贡献在于
: 精度提高了？凤凰换成了蔡司？
x*6
12 楼
谢谢指出。这么细节的桥段，我还真不知道，被一一公的宣传阵仗忽悠了
【在 U*******n 的大作中提到】
: 那么排在他前面的马普的第一个做出剪接体电镜的那个家伙呢？诺贝尔委员会引用了他
: 2010年的文章，2016年的人剪接体也是他第一个发的。故意隐藏别人的原创，真的没有
: 意思，掩耳盗铃呢。
: 我怀疑诺贝尔委员会有人在这个版，至少他们在跟踪中国媒体报道。欧洲人更加委婉，
: 看到掩耳盗铃，心里的生气，不会直接象美国人那样骂出来，但是它会在极其重要的文
: 件上表达出来。
【在 U*******n 的大作中提到】
: 那么排在他前面的马普的第一个做出剪接体电镜的那个家伙呢？诺贝尔委员会引用了他
: 2010年的文章，2016年的人剪接体也是他第一个发的。故意隐藏别人的原创，真的没有
: 意思，掩耳盗铃呢。
: 我怀疑诺贝尔委员会有人在这个版，至少他们在跟踪中国媒体报道。欧洲人更加委婉，
: 看到掩耳盗铃，心里的生气，不会直接象美国人那样骂出来，但是它会在极其重要的文
: 件上表达出来。
z*o
13 楼
你这是业内人士，那么11公发了这么多ncs到底有没有纯原创？别和我说都是帮人提高
精度的活哈。
的？
【在 U*******n 的大作中提到】
: 嘿嘿，不但你不知道，做结构的杰青长江也不知道。
: 不去要求他们自己选题了，连原创文章的先后也看不懂，这些人是怎样当上长江杰青的？
精度的活哈。
的？
【在 U*******n 的大作中提到】
: 嘿嘿，不但你不知道，做结构的杰青长江也不知道。
: 不去要求他们自己选题了，连原创文章的先后也看不懂，这些人是怎样当上长江杰青的？
g*0
14 楼
各行各业想掌握话语权的人都有自己的五毛的。
: 谢谢指出。这么细节的桥段，我还真不知道，被一一公的宣传阵仗忽悠了
【在 x****6 的大作中提到】
: 谢谢指出。这么细节的桥段，我还真不知道，被一一公的宣传阵仗忽悠了
: 谢谢指出。这么细节的桥段，我还真不知道，被一一公的宣传阵仗忽悠了
【在 x****6 的大作中提到】
: 谢谢指出。这么细节的桥段，我还真不知道，被一一公的宣传阵仗忽悠了
x*6
15 楼
cns本来就对做结晶领域比较宽松。随手抽一本期刊，通讯加长文，不超过十篇，一片
结构文章都没有是小概率事件。
从知识容量、从业人员数量来讲，结构生物学绝对占不到所有生命科学的十分之一。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 你这是业内人士，那么11公发了这么多ncs到底有没有纯原创？别和我说都是帮人提高
: 精度的活哈。
:
: 的？
结构文章都没有是小概率事件。
从知识容量、从业人员数量来讲，结构生物学绝对占不到所有生命科学的十分之一。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 你这是业内人士，那么11公发了这么多ncs到底有没有纯原创？别和我说都是帮人提高
: 精度的活哈。
:
: 的？
j*g
16 楼
为什么cns那么喜欢结构文章？
【在 x****6 的大作中提到】
: cns本来就对做结晶领域比较宽松。随手抽一本期刊，通讯加长文，不超过十篇，一片
: 结构文章都没有是小概率事件。
: 从知识容量、从业人员数量来讲，结构生物学绝对占不到所有生命科学的十分之一。
【在 x****6 的大作中提到】
: cns本来就对做结晶领域比较宽松。随手抽一本期刊，通讯加长文，不超过十篇，一片
: 结构文章都没有是小概率事件。
: 从知识容量、从业人员数量来讲，结构生物学绝对占不到所有生命科学的十分之一。
s*y
17 楼
卖电镜啊，不忽悠咋卖得出去
就像当初NGS要卖测序仪一样，使劲忽悠，好发文章，然后华大基因就傻逼一样拿国家的
钱差不多把测序仪公司都给包圆了
【在 j*********g 的大作中提到】
: 为什么cns那么喜欢结构文章？
就像当初NGS要卖测序仪一样，使劲忽悠，好发文章，然后华大基因就傻逼一样拿国家的
钱差不多把测序仪公司都给包圆了
【在 j*********g 的大作中提到】
: 为什么cns那么喜欢结构文章？
g*x
18 楼
fundamental data，要研究mechanism首先都需要结构信息。
【在 j*********g 的大作中提到】
: 为什么cns那么喜欢结构文章？
【在 j*********g 的大作中提到】
: 为什么cns那么喜欢结构文章？
g*x
19 楼
分辨率低的时候想要精确阐明机理和结构比较困难
结构生物学数据对下游研究来说还是比较重要的，但原创性肯定不如搞方法和仪器的。
11g这个文章算是给rna剪切机理研究钉了最后一根钉子，从生物学角度来说是有意义的
，从仪器和方法角度来说没什么太大创新。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 我不是做结构的，搞了半天剪接体的结构还不是11公第一个搞出来的，11公的贡献在于
: 精度提高了？凤凰换成了蔡司？
结构生物学数据对下游研究来说还是比较重要的，但原创性肯定不如搞方法和仪器的。
11g这个文章算是给rna剪切机理研究钉了最后一根钉子，从生物学角度来说是有意义的
，从仪器和方法角度来说没什么太大创新。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 我不是做结构的，搞了半天剪接体的结构还不是11公第一个搞出来的，11公的贡献在于
: 精度提高了？凤凰换成了蔡司？
w*a
20 楼
这就是胡扯了，随便翻本经典教科书，
principal of biochemistry或者molecular biology of the cell，
你就说说到底有多少现代分子生物学机理是非得等到蛋白结构解析了以后才搞清楚的？
【在 g*****x 的大作中提到】
: fundamental data，要研究mechanism首先都需要结构信息。
principal of biochemistry或者molecular biology of the cell，
你就说说到底有多少现代分子生物学机理是非得等到蛋白结构解析了以后才搞清楚的？
【在 g*****x 的大作中提到】
: fundamental data，要研究mechanism首先都需要结构信息。
G*G
21 楼
给我们讲讲：什么protein的结构发现了后，从而有力的促进了新药的发现？
【在 g*****x 的大作中提到】
: fundamental data，要研究mechanism首先都需要结构信息。
【在 g*****x 的大作中提到】
: fundamental data，要研究mechanism首先都需要结构信息。
w*a
22 楼
上市的药物里面我就知道BTK inhibitor，ibrutinib是基于结构design的，
还是个老中弄出来的，但是没做后续开发，被pharmacyclics摘了桃子。
一公解了这么多结构，倒是设计几个compounds，饿死癌细胞呀。
【在 G***G 的大作中提到】
: 给我们讲讲：什么protein的结构发现了后，从而有力的促进了新药的发现？
还是个老中弄出来的，但是没做后续开发，被pharmacyclics摘了桃子。
一公解了这么多结构，倒是设计几个compounds，饿死癌细胞呀。
【在 G***G 的大作中提到】
: 给我们讲讲：什么protein的结构发现了后，从而有力的促进了新药的发现？
z*o
23 楼
呵呵呵呵，你暴露了。
你看看最经典的GPCR机理研究Rhodopsin，整个pathway包括KO动物电生理下游偶联蛋白
深入的功能基本上上个世纪就全部搞出来了。作为第一个被解析的GPCR蛋白，
Rhodopsin的结构可没出来多久。
另外我做了n年的转录基因调控的研究，还真没怎么关注过这些转录复合物的结构问题。
【在 g*****x 的大作中提到】
: fundamental data，要研究mechanism首先都需要结构信息。
你看看最经典的GPCR机理研究Rhodopsin，整个pathway包括KO动物电生理下游偶联蛋白
深入的功能基本上上个世纪就全部搞出来了。作为第一个被解析的GPCR蛋白，
Rhodopsin的结构可没出来多久。
另外我做了n年的转录基因调控的研究，还真没怎么关注过这些转录复合物的结构问题。
【在 g*****x 的大作中提到】
: fundamental data，要研究mechanism首先都需要结构信息。
z*o
24 楼
是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
【在 w***a 的大作中提到】
: 上市的药物里面我就知道BTK inhibitor，ibrutinib是基于结构design的，
: 还是个老中弄出来的，但是没做后续开发，被pharmacyclics摘了桃子。
: 一公解了这么多结构，倒是设计几个compounds，饿死癌细胞呀。
据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
【在 w***a 的大作中提到】
: 上市的药物里面我就知道BTK inhibitor，ibrutinib是基于结构design的，
: 还是个老中弄出来的，但是没做后续开发，被pharmacyclics摘了桃子。
: 一公解了这么多结构，倒是设计几个compounds，饿死癌细胞呀。
w*a
25 楼
问题是99%的化学compound也是裸筛的，没几个是正经根据结构信息design的。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
w*a
26 楼
FDA才不care机理，无毒性，能过三期临床，管你什么机理。
Metformin作为降糖一线药用了几十年了，也还没搞清到底怎么回事呢。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
Metformin作为降糖一线药用了几十年了，也还没搞清到底怎么回事呢。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
d*m
27 楼
还有著名的colchicine，这么老的药，竟然还只知道和什么蛋白结合而已
【在 w***a 的大作中提到】
: FDA才不care机理，无毒性，能过三期临床，管你什么机理。
: Metformin作为降糖一线药用了几十年了，也还没搞清到底怎么回事呢。
【在 w***a 的大作中提到】
: FDA才不care机理，无毒性，能过三期临床，管你什么机理。
: Metformin作为降糖一线药用了几十年了，也还没搞清到底怎么回事呢。
g*x
28 楼
来，你不用结构信息给我讲讲K-RAS变异为什么会导致癌症。
【在 w***a 的大作中提到】
: 这就是胡扯了，随便翻本经典教科书，
: principal of biochemistry或者molecular biology of the cell，
: 你就说说到底有多少现代分子生物学机理是非得等到蛋白结构解析了以后才搞清楚的？
【在 w***a 的大作中提到】
: 这就是胡扯了，随便翻本经典教科书，
: principal of biochemistry或者molecular biology of the cell，
: 你就说说到底有多少现代分子生物学机理是非得等到蛋白结构解析了以后才搞清楚的？
g*x
29 楼
呵呵别丢人了，2012年炸药奖给了做GPCR结构研究的Lefkowitz。
你真是一开口就洋相百出，专门举反例打自己的脸。
题。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
你真是一开口就洋相百出，专门举反例打自己的脸。
题。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
w*a
30 楼
大量肺癌病人carry这个基因的mutation，GWAS就能知道这个信息了好不好。
你知道了结构又能咋样？
【在 g*****x 的大作中提到】
: 来，你不用结构信息给我讲讲K-RAS变异为什么会导致癌症。
你知道了结构又能咋样？
【在 g*****x 的大作中提到】
: 来，你不用结构信息给我讲讲K-RAS变异为什么会导致癌症。
g*x
31 楼
根本不能叫design。基本上目前蛋白结构信息在drug discovery中主要是看看
druggability，以及in silico快速做一下screen，基本上起不到什么指导作用。最后
还是得靠high throughput screen找到lead再优化。
【在 w***a 的大作中提到】
: 问题是99%的化学compound也是裸筛的，没几个是正经根据结构信息design的。
druggability，以及in silico快速做一下screen，基本上起不到什么指导作用。最后
还是得靠high throughput screen找到lead再优化。
【在 w***a 的大作中提到】
: 问题是99%的化学compound也是裸筛的，没几个是正经根据结构信息design的。
w*a
32 楼
对方辩友，你这说的难道不是我方观点嘛？
【在 g*****x 的大作中提到】
: 根本不能叫design。基本上目前蛋白结构信息在drug discovery中主要是看看
: druggability，以及in silico快速做一下screen，基本上起不到什么指导作用。最后
: 还是得靠high throughput screen找到lead再优化。
【在 g*****x 的大作中提到】
: 根本不能叫design。基本上目前蛋白结构信息在drug discovery中主要是看看
: druggability，以及in silico快速做一下screen，基本上起不到什么指导作用。最后
: 还是得靠high throughput screen找到lead再优化。
g*x
33 楼
KRAS变异在结构上主要影响和GAP结合的稳定性，间接影响RAS作为GTPase的活性。
了解了这一点之后就找到了一个druaggable的site来做compound screen。比如这篇文
章：http://www.nature.com/nchembio/journal/v10/n8/full/nchembio.1560.html
当然像我上面说的，只有蛋白结构没有办法提供太多指导性意见，但可以给下游的研究
提供一个rough idea。
【在 w***a 的大作中提到】
: 大量肺癌病人carry这个基因的mutation，GWAS就能知道这个信息了好不好。
: 你知道了结构又能咋样？
了解了这一点之后就找到了一个druaggable的site来做compound screen。比如这篇文
章：http://www.nature.com/nchembio/journal/v10/n8/full/nchembio.1560.html
当然像我上面说的，只有蛋白结构没有办法提供太多指导性意见，但可以给下游的研究
提供一个rough idea。
【在 w***a 的大作中提到】
: 大量肺癌病人carry这个基因的mutation，GWAS就能知道这个信息了好不好。
: 你知道了结构又能咋样？
g*x
34 楼
我没完全反对你的观点啊，我只是说结构信息还是有重要意义的，并不是你说的“知道
了又能有什么用”。
上游研究更关注表达和调控，下游更侧重功能和性质，但目前从sequence到结构和性质
，除了xrd/cryoem/nmr还没有更好的途径把两者联系起来。
【在 w***a 的大作中提到】
: 对方辩友，你这说的难道不是我方观点嘛？
了又能有什么用”。
上游研究更关注表达和调控，下游更侧重功能和性质，但目前从sequence到结构和性质
，除了xrd/cryoem/nmr还没有更好的途径把两者联系起来。
【在 w***a 的大作中提到】
: 对方辩友，你这说的难道不是我方观点嘛？
w*a
35 楼
这都是虚的，ibrutinib算是按这个思路设计的药物，还有别的嘛？说来听听。
不能因为存在这些个例就忽悠广大无知青少年投身结构生物学吧。
再说现在大分子药物时代了，筛compund这种费力不讨好的事情，药厂都懒得干了。
你好不容易弄出来，三哥分分钟就给你合成了。
【在 g*****x 的大作中提到】
: KRAS变异在结构上主要影响和GAP结合的稳定性，间接影响RAS作为GTPase的活性。
: 了解了这一点之后就找到了一个druaggable的site来做compound screen。比如这篇文
: 章：http://www.nature.com/nchembio/journal/v10/n8/full/nchembio.1560.html
: 当然像我上面说的，只有蛋白结构没有办法提供太多指导性意见，但可以给下游的研究
: 提供一个rough idea。
不能因为存在这些个例就忽悠广大无知青少年投身结构生物学吧。
再说现在大分子药物时代了，筛compund这种费力不讨好的事情，药厂都懒得干了。
你好不容易弄出来，三哥分分钟就给你合成了。
【在 g*****x 的大作中提到】
: KRAS变异在结构上主要影响和GAP结合的稳定性，间接影响RAS作为GTPase的活性。
: 了解了这一点之后就找到了一个druaggable的site来做compound screen。比如这篇文
: 章：http://www.nature.com/nchembio/journal/v10/n8/full/nchembio.1560.html
: 当然像我上面说的，只有蛋白结构没有办法提供太多指导性意见，但可以给下游的研究
: 提供一个rough idea。
g*x
36 楼
现在药厂还是自动化做high-throughput screen找lead啊
外包cro做合成那是已经到lead optimization一步了
结构信息虽然起不到什么指导作用，但还是会拿出来看看的
另外，虽然我做大分子，但我不觉得“现在是大分子药物时代”。adc和antibody的
engineering从时间和资源尺度上来看要求都比传统小分子药物高太多，而且适用范围
目前来看也比小分子药物小很多。
【在 w***a 的大作中提到】
: 这都是虚的，ibrutinib算是按这个思路设计的药物，还有别的嘛？说来听听。
: 不能因为存在这些个例就忽悠广大无知青少年投身结构生物学吧。
: 再说现在大分子药物时代了，筛compund这种费力不讨好的事情，药厂都懒得干了。
: 你好不容易弄出来，三哥分分钟就给你合成了。
外包cro做合成那是已经到lead optimization一步了
结构信息虽然起不到什么指导作用，但还是会拿出来看看的
另外，虽然我做大分子，但我不觉得“现在是大分子药物时代”。adc和antibody的
engineering从时间和资源尺度上来看要求都比传统小分子药物高太多，而且适用范围
目前来看也比小分子药物小很多。
【在 w***a 的大作中提到】
: 这都是虚的，ibrutinib算是按这个思路设计的药物，还有别的嘛？说来听听。
: 不能因为存在这些个例就忽悠广大无知青少年投身结构生物学吧。
: 再说现在大分子药物时代了，筛compund这种费力不讨好的事情，药厂都懒得干了。
: 你好不容易弄出来，三哥分分钟就给你合成了。
g*x
37 楼
哦。antibody虽然可能不需要长晶体测3D结构，但sequence，disulfide bond，ptm，
多糖的结构以及位置，这些结构信息基本都需要用mass spec测到原子分辨率。
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/CMD/Application-Notes/AN-591-LC-
MS-Q-Exactive-Orbitrap-mAb-Rituximab-AN63918-EN.pdf
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
多糖的结构以及位置，这些结构信息基本都需要用mass spec测到原子分辨率。
https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/CMD/Application-Notes/AN-591-LC-
MS-Q-Exactive-Orbitrap-mAb-Rituximab-AN63918-EN.pdf
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
w*a
38 楼
现有的program当然不可能都给砍了，但是都在往大分子方向上转啊。
Abbvie的Humira专利过期了每年还是可以卖一百多亿美元，
如果是化学药，这公司就悬了吧。
【在 g*****x 的大作中提到】
: 现在药厂还是自动化做high-throughput screen找lead啊
: 外包cro做合成那是已经到lead optimization一步了
: 结构信息虽然起不到什么指导作用，但还是会拿出来看看的
: 另外，虽然我做大分子，但我不觉得“现在是大分子药物时代”。adc和antibody的
: engineering从时间和资源尺度上来看要求都比传统小分子药物高太多，而且适用范围
: 目前来看也比小分子药物小很多。
Abbvie的Humira专利过期了每年还是可以卖一百多亿美元，
如果是化学药，这公司就悬了吧。
【在 g*****x 的大作中提到】
: 现在药厂还是自动化做high-throughput screen找lead啊
: 外包cro做合成那是已经到lead optimization一步了
: 结构信息虽然起不到什么指导作用，但还是会拿出来看看的
: 另外，虽然我做大分子，但我不觉得“现在是大分子药物时代”。adc和antibody的
: engineering从时间和资源尺度上来看要求都比传统小分子药物高太多，而且适用范围
: 目前来看也比小分子药物小很多。
g*x
39 楼
目前5B以上销售额的基本小分子和biologics各占一半左右。当然一个很明显的优势是
biologics的生产门槛比小分子药高太多，即使专利过期也少有仿制药上市，这一点对
药厂保持利润意义太大了。
应该说目前biologics是在小分子药之外开辟了一条新路，二者并不是互相取代的关系
。至少目前来看，各大厂在积极开拓大分子药研发的同时，没有猛砍传统小分子drug
discovery部门。
【在 w***a 的大作中提到】
: 现有的program当然不可能都给砍了，但是都在往大分子方向上转啊。
: Abbvie的Humira专利过期了每年还是可以卖一百多亿美元，
: 如果是化学药，这公司就悬了吧。
biologics的生产门槛比小分子药高太多，即使专利过期也少有仿制药上市，这一点对
药厂保持利润意义太大了。
应该说目前biologics是在小分子药之外开辟了一条新路，二者并不是互相取代的关系
。至少目前来看，各大厂在积极开拓大分子药研发的同时，没有猛砍传统小分子drug
discovery部门。
【在 w***a 的大作中提到】
: 现有的program当然不可能都给砍了，但是都在往大分子方向上转啊。
: Abbvie的Humira专利过期了每年还是可以卖一百多亿美元，
: 如果是化学药，这公司就悬了吧。
z*o
40 楼
给GPCR结构炸药奖和我说的有个毛关系？你脑子进水了吧，哦不是水多了一直没挤出来
。我回你的帖子是因为你说“要知道mechanism首先都需要结构信息”，言下之意是不
知道结构就不能做基础机理研究，结构信息是机理研究的前提条件。体育老师没和你说
语文怎么表达吗？我说的是Rhodopsin和下游机理的研究是世界上了解得最清楚的GPCR
pathway，它的机理早就很清楚了，比出结构的日子早了很多年。rhodopsin结构出来对
这个世界上了解得最清楚的GPCR机理是一个锦上添花的事，你可以说Rhodopsin的结构
对于其它GPCR的结构了解有帮助作用，对rhodopsin mechanism是一个很好的补充，甚
至对于其它GPCR功能研究也有指导作用，但绝对不代表“要知道mechanism首先都需要
结构信息”。你那个“要知道”和“首先”以及“都”用得太好了，充分表明你当年体
育课做化学题去了。我那个帖子是在打你的脸，同学。
【在 g*****x 的大作中提到】
: 呵呵别丢人了，2012年炸药奖给了做GPCR结构研究的Lefkowitz。
: 你真是一开口就洋相百出，专门举反例打自己的脸。
:
: 题。
。我回你的帖子是因为你说“要知道mechanism首先都需要结构信息”，言下之意是不
知道结构就不能做基础机理研究，结构信息是机理研究的前提条件。体育老师没和你说
语文怎么表达吗？我说的是Rhodopsin和下游机理的研究是世界上了解得最清楚的GPCR
pathway，它的机理早就很清楚了，比出结构的日子早了很多年。rhodopsin结构出来对
这个世界上了解得最清楚的GPCR机理是一个锦上添花的事，你可以说Rhodopsin的结构
对于其它GPCR的结构了解有帮助作用，对rhodopsin mechanism是一个很好的补充，甚
至对于其它GPCR功能研究也有指导作用，但绝对不代表“要知道mechanism首先都需要
结构信息”。你那个“要知道”和“首先”以及“都”用得太好了，充分表明你当年体
育课做化学题去了。我那个帖子是在打你的脸，同学。
【在 g*****x 的大作中提到】
: 呵呵别丢人了，2012年炸药奖给了做GPCR结构研究的Lefkowitz。
: 你真是一开口就洋相百出，专门举反例打自己的脸。
:
: 题。
d*l
41 楼
现在真是什么阿猫阿狗都可以混上来踩两脚结构生物学。
大的说没有DNA双螺旋结构的发现就没有整个现代分子生物学，细的结构生物学对生物
学的贡献更是不胜枚举。
你可以说义工做的东西太功利，也可以说现在结构生物学更趋向于一种常规化的技术，
但你不能说结构生物学没用。
同样的道理，你可以觉得测序很简单，比杀老鼠没技术含量，但你不能说人类基因组计
划或者基因测序没用。
【在 w***a 的大作中提到】
: 这就是胡扯了，随便翻本经典教科书，
: principal of biochemistry或者molecular biology of the cell，
: 你就说说到底有多少现代分子生物学机理是非得等到蛋白结构解析了以后才搞清楚的？
大的说没有DNA双螺旋结构的发现就没有整个现代分子生物学，细的结构生物学对生物
学的贡献更是不胜枚举。
你可以说义工做的东西太功利，也可以说现在结构生物学更趋向于一种常规化的技术，
但你不能说结构生物学没用。
同样的道理，你可以觉得测序很简单，比杀老鼠没技术含量，但你不能说人类基因组计
划或者基因测序没用。
【在 w***a 的大作中提到】
: 这就是胡扯了，随便翻本经典教科书，
: principal of biochemistry或者molecular biology of the cell，
: 你就说说到底有多少现代分子生物学机理是非得等到蛋白结构解析了以后才搞清楚的？
g*x
42 楼
在搞清楚G protein从结构上如何bind到GPCR，signal如何trigger并导致G protein结
构变化之前，大家understand的是它的功能，不是mechanism。
GPCR
【在 z*******o 的大作中提到】
: 给GPCR结构炸药奖和我说的有个毛关系？你脑子进水了吧，哦不是水多了一直没挤出来
: 。我回你的帖子是因为你说“要知道mechanism首先都需要结构信息”，言下之意是不
: 知道结构就不能做基础机理研究，结构信息是机理研究的前提条件。体育老师没和你说
: 语文怎么表达吗？我说的是Rhodopsin和下游机理的研究是世界上了解得最清楚的GPCR
: pathway，它的机理早就很清楚了，比出结构的日子早了很多年。rhodopsin结构出来对
: 这个世界上了解得最清楚的GPCR机理是一个锦上添花的事，你可以说Rhodopsin的结构
: 对于其它GPCR的结构了解有帮助作用，对rhodopsin mechanism是一个很好的补充，甚
: 至对于其它GPCR功能研究也有指导作用，但绝对不代表“要知道mechanism首先都需要
: 结构信息”。你那个“要知道”和“首先”以及“都”用得太好了，充分表明你当年体
: 育课做化学题去了。我那个帖子是在打你的脸，同学。
构变化之前，大家understand的是它的功能，不是mechanism。
GPCR
【在 z*******o 的大作中提到】
: 给GPCR结构炸药奖和我说的有个毛关系？你脑子进水了吧，哦不是水多了一直没挤出来
: 。我回你的帖子是因为你说“要知道mechanism首先都需要结构信息”，言下之意是不
: 知道结构就不能做基础机理研究，结构信息是机理研究的前提条件。体育老师没和你说
: 语文怎么表达吗？我说的是Rhodopsin和下游机理的研究是世界上了解得最清楚的GPCR
: pathway，它的机理早就很清楚了，比出结构的日子早了很多年。rhodopsin结构出来对
: 这个世界上了解得最清楚的GPCR机理是一个锦上添花的事，你可以说Rhodopsin的结构
: 对于其它GPCR的结构了解有帮助作用，对rhodopsin mechanism是一个很好的补充，甚
: 至对于其它GPCR功能研究也有指导作用，但绝对不代表“要知道mechanism首先都需要
: 结构信息”。你那个“要知道”和“首先”以及“都”用得太好了，充分表明你当年体
: 育课做化学题去了。我那个帖子是在打你的脸，同学。
x*6
43 楼
“现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。”
为嘛？
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
为嘛？
【在 z*******o 的大作中提到】
: 是的，早先的化学compound说借鉴结构还有道理，FDA也可能需要这个binding的直接证
: 据。现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。
x*6
44 楼
虽然我同意你，结构生物学确实有不可忽视的意义。
但是你的argument太扯，拿DNA那种象征性的意义来为结构生物学的泛滥背书是站不住
脚的。按照你的逻辑，牛逼顿创立的经典力学开启了现代科学，NS这种涵盖自然科学所
有领域的顶级期刊应该每期必有关于力学的研究才对。
这里大家讨论的焦点是为嘛结构文章在顶级期刊过分曝光以及一一公、彦宁为代表的结
构生物学家对公共领域里讨论生命科学的话语权的劫持。
【在 d********l 的大作中提到】
: 现在真是什么阿猫阿狗都可以混上来踩两脚结构生物学。
: 大的说没有DNA双螺旋结构的发现就没有整个现代分子生物学，细的结构生物学对生物
: 学的贡献更是不胜枚举。
: 你可以说义工做的东西太功利，也可以说现在结构生物学更趋向于一种常规化的技术，
: 但你不能说结构生物学没用。
: 同样的道理，你可以觉得测序很简单，比杀老鼠没技术含量，但你不能说人类基因组计
: 划或者基因测序没用。
但是你的argument太扯，拿DNA那种象征性的意义来为结构生物学的泛滥背书是站不住
脚的。按照你的逻辑，牛逼顿创立的经典力学开启了现代科学，NS这种涵盖自然科学所
有领域的顶级期刊应该每期必有关于力学的研究才对。
这里大家讨论的焦点是为嘛结构文章在顶级期刊过分曝光以及一一公、彦宁为代表的结
构生物学家对公共领域里讨论生命科学的话语权的劫持。
【在 d********l 的大作中提到】
: 现在真是什么阿猫阿狗都可以混上来踩两脚结构生物学。
: 大的说没有DNA双螺旋结构的发现就没有整个现代分子生物学，细的结构生物学对生物
: 学的贡献更是不胜枚举。
: 你可以说义工做的东西太功利，也可以说现在结构生物学更趋向于一种常规化的技术，
: 但你不能说结构生物学没用。
: 同样的道理，你可以觉得测序很简单，比杀老鼠没技术含量，但你不能说人类基因组计
: 划或者基因测序没用。
x*6
45 楼
这个说法听说过好多次了，听着像索男的酸水。有证据吗？
家的
【在 s******y 的大作中提到】
: 卖电镜啊，不忽悠咋卖得出去
: 就像当初NGS要卖测序仪一样，使劲忽悠，好发文章，然后华大基因就傻逼一样拿国家的
: 钱差不多把测序仪公司都给包圆了
家的
【在 s******y 的大作中提到】
: 卖电镜啊，不忽悠咋卖得出去
: 就像当初NGS要卖测序仪一样，使劲忽悠，好发文章，然后华大基因就傻逼一样拿国家的
: 钱差不多把测序仪公司都给包圆了
g*x
46 楼
和杂志的taste也有关系。你说考古和古生物有啥用有多大意义？后者都不是能证伪的
hard science，但不妨碍人在Science和Nature上猛灌啊。
【在 x****6 的大作中提到】
: 虽然我同意你，结构生物学确实有不可忽视的意义。
: 但是你的argument太扯，拿DNA那种象征性的意义来为结构生物学的泛滥背书是站不住
: 脚的。按照你的逻辑，牛逼顿创立的经典力学开启了现代科学，NS这种涵盖自然科学所
: 有领域的顶级期刊应该每期必有关于力学的研究才对。
: 这里大家讨论的焦点是为嘛结构文章在顶级期刊过分曝光以及一一公、彦宁为代表的结
: 构生物学家对公共领域里讨论生命科学的话语权的劫持。
hard science，但不妨碍人在Science和Nature上猛灌啊。
【在 x****6 的大作中提到】
: 虽然我同意你，结构生物学确实有不可忽视的意义。
: 但是你的argument太扯，拿DNA那种象征性的意义来为结构生物学的泛滥背书是站不住
: 脚的。按照你的逻辑，牛逼顿创立的经典力学开启了现代科学，NS这种涵盖自然科学所
: 有领域的顶级期刊应该每期必有关于力学的研究才对。
: 这里大家讨论的焦点是为嘛结构文章在顶级期刊过分曝光以及一一公、彦宁为代表的结
: 构生物学家对公共领域里讨论生命科学的话语权的劫持。
x*6
47 楼
你这是想当然了，
NS是“杂志”，面对普罗大众：只要是受过正规本科教育的人都是它们的目标人群。古
生物学/考古在社会上可比结构生物学要流行和重要得多。如果不是搞结构的，谁特么
会去关心剪接体长什么样？恐怕研究昆虫的生物学家都无感，更别说其它行业的人了。
但是考古和古生物就不一样了。整出个恐龙来，令小朋友惊艳不已，产生对科学的兴趣
。或者如大家拿的burgess shale那种，呈现出如奇幻得像外星生物世界一样的化石群
，只要是个有好奇心和想象力的人都会产生兴趣吧。
再比如去年发在science上的考古文章，通过地质学和考古学研究，找出了4000年前黄
河上游发生大洪水并且导致甘肃喇家文化灭绝的证据。这尼玛一样太重大了，为大禹
治水提供了事实依据，从而为夏朝的存在提供了前提条件。我们祖宗号称自己5000年文
明看来不是梦。这项工作的意义难道不甩你一个蛋白质复合体的裸照一光年？
【在 g*****x 的大作中提到】
: 和杂志的taste也有关系。你说考古和古生物有啥用有多大意义？后者都不是能证伪的
: hard science，但不妨碍人在Science和Nature上猛灌啊。
NS是“杂志”，面对普罗大众：只要是受过正规本科教育的人都是它们的目标人群。古
生物学/考古在社会上可比结构生物学要流行和重要得多。如果不是搞结构的，谁特么
会去关心剪接体长什么样？恐怕研究昆虫的生物学家都无感，更别说其它行业的人了。
但是考古和古生物就不一样了。整出个恐龙来，令小朋友惊艳不已，产生对科学的兴趣
。或者如大家拿的burgess shale那种，呈现出如奇幻得像外星生物世界一样的化石群
，只要是个有好奇心和想象力的人都会产生兴趣吧。
再比如去年发在science上的考古文章，通过地质学和考古学研究，找出了4000年前黄
河上游发生大洪水并且导致甘肃喇家文化灭绝的证据。这尼玛一样太重大了，为大禹
治水提供了事实依据，从而为夏朝的存在提供了前提条件。我们祖宗号称自己5000年文
明看来不是梦。这项工作的意义难道不甩你一个蛋白质复合体的裸照一光年？
【在 g*****x 的大作中提到】
: 和杂志的taste也有关系。你说考古和古生物有啥用有多大意义？后者都不是能证伪的
: hard science，但不妨碍人在Science和Nature上猛灌啊。
s*y
48 楼
你去看看华大基因买了多少测序仪，然后那个公司出了多少台。这个还需要酸水吗，电
镜这个东西一个样
【在 x****6 的大作中提到】
: 这个说法听说过好多次了，听着像索男的酸水。有证据吗？
:
: 家的
镜这个东西一个样
【在 x****6 的大作中提到】
: 这个说法听说过好多次了，听着像索男的酸水。有证据吗？
:
: 家的
g*x
49 楼
差不多就是这个意思，NS是magazine，article只是他们版面的很小一部分。
就和Playboy一样，虽然你他们的文章，尤其是每期人物专访，格调都很高，但绝大多
数人都是买来看裸女的。
【在 x****6 的大作中提到】
: 你这是想当然了，
: NS是“杂志”，面对普罗大众：只要是受过正规本科教育的人都是它们的目标人群。古
: 生物学/考古在社会上可比结构生物学要流行和重要得多。如果不是搞结构的，谁特么
: 会去关心剪接体长什么样？恐怕研究昆虫的生物学家都无感，更别说其它行业的人了。
: 但是考古和古生物就不一样了。整出个恐龙来，令小朋友惊艳不已，产生对科学的兴趣
: 。或者如大家拿的burgess shale那种，呈现出如奇幻得像外星生物世界一样的化石群
: ，只要是个有好奇心和想象力的人都会产生兴趣吧。
: 再比如去年发在science上的考古文章，通过地质学和考古学研究，找出了4000年前黄
: 河上游发生大洪水并且导致甘肃喇家文化灭绝的证据。这尼玛一样太重大了，为大禹
: 治水提供了事实依据，从而为夏朝的存在提供了前提条件。我们祖宗号称自己5000年文
就和Playboy一样，虽然你他们的文章，尤其是每期人物专访，格调都很高，但绝大多
数人都是买来看裸女的。
【在 x****6 的大作中提到】
: 你这是想当然了，
: NS是“杂志”，面对普罗大众：只要是受过正规本科教育的人都是它们的目标人群。古
: 生物学/考古在社会上可比结构生物学要流行和重要得多。如果不是搞结构的，谁特么
: 会去关心剪接体长什么样？恐怕研究昆虫的生物学家都无感，更别说其它行业的人了。
: 但是考古和古生物就不一样了。整出个恐龙来，令小朋友惊艳不已，产生对科学的兴趣
: 。或者如大家拿的burgess shale那种，呈现出如奇幻得像外星生物世界一样的化石群
: ，只要是个有好奇心和想象力的人都会产生兴趣吧。
: 再比如去年发在science上的考古文章，通过地质学和考古学研究，找出了4000年前黄
: 河上游发生大洪水并且导致甘肃喇家文化灭绝的证据。这尼玛一样太重大了，为大禹
: 治水提供了事实依据，从而为夏朝的存在提供了前提条件。我们祖宗号称自己5000年文
d*l
50 楼
你的学术修养跟科学前瞻性这么牛逼，比顶级期刊的编辑牛，你应该给他们写信把你的
观点跟他们陈述一番，让他们把所谓的话语权多给你们杀老鼠的一些
【在 x****6 的大作中提到】
: 虽然我同意你，结构生物学确实有不可忽视的意义。
: 但是你的argument太扯，拿DNA那种象征性的意义来为结构生物学的泛滥背书是站不住
: 脚的。按照你的逻辑，牛逼顿创立的经典力学开启了现代科学，NS这种涵盖自然科学所
: 有领域的顶级期刊应该每期必有关于力学的研究才对。
: 这里大家讨论的焦点是为嘛结构文章在顶级期刊过分曝光以及一一公、彦宁为代表的结
: 构生物学家对公共领域里讨论生命科学的话语权的劫持。
观点跟他们陈述一番，让他们把所谓的话语权多给你们杀老鼠的一些
【在 x****6 的大作中提到】
: 虽然我同意你，结构生物学确实有不可忽视的意义。
: 但是你的argument太扯，拿DNA那种象征性的意义来为结构生物学的泛滥背书是站不住
: 脚的。按照你的逻辑，牛逼顿创立的经典力学开启了现代科学，NS这种涵盖自然科学所
: 有领域的顶级期刊应该每期必有关于力学的研究才对。
: 这里大家讨论的焦点是为嘛结构文章在顶级期刊过分曝光以及一一公、彦宁为代表的结
: 构生物学家对公共领域里讨论生命科学的话语权的劫持。
x*6
51 楼
首先，哥不杀老鼠，哥是研究进化的；我们领域的曝光率已经足够了，并且呈上升趋势
，不需要打广告了。
然后，你难道不知道二流的科学家、那种在学术圈混不下去的人，是包括CNS在内的学
术期刊的编辑的主体吗？当然，主编确实是牛人，又很好的taset。问题是具体操作大
部分时候是下面的人完成的。当然，eLife这种期刊的编辑是实验室PI，但这是我知道
的唯一一个。
再次，上面不是有人提出了实验技术供应商游说期刊的说法吗。当然，我自己还是存疑
的，但是不排除可能。
【在 d********l 的大作中提到】
: 你的学术修养跟科学前瞻性这么牛逼，比顶级期刊的编辑牛，你应该给他们写信把你的
: 观点跟他们陈述一番，让他们把所谓的话语权多给你们杀老鼠的一些
，不需要打广告了。
然后，你难道不知道二流的科学家、那种在学术圈混不下去的人，是包括CNS在内的学
术期刊的编辑的主体吗？当然，主编确实是牛人，又很好的taset。问题是具体操作大
部分时候是下面的人完成的。当然，eLife这种期刊的编辑是实验室PI，但这是我知道
的唯一一个。
再次，上面不是有人提出了实验技术供应商游说期刊的说法吗。当然，我自己还是存疑
的，但是不排除可能。
【在 d********l 的大作中提到】
: 你的学术修养跟科学前瞻性这么牛逼，比顶级期刊的编辑牛，你应该给他们写信把你的
: 观点跟他们陈述一番，让他们把所谓的话语权多给你们杀老鼠的一些
d*l
52 楼
随便翻了一下cell的editorial board，这个里面你随意挑你认为是二流的科学家出来
，还有你也可以找出哪个不是像Randy那样的实验室PI：
http://www.cell.com/cell/editorial-board
【在 x****6 的大作中提到】
: 首先，哥不杀老鼠，哥是研究进化的；我们领域的曝光率已经足够了，并且呈上升趋势
: ，不需要打广告了。
: 然后，你难道不知道二流的科学家、那种在学术圈混不下去的人，是包括CNS在内的学
: 术期刊的编辑的主体吗？当然，主编确实是牛人，又很好的taset。问题是具体操作大
: 部分时候是下面的人完成的。当然，eLife这种期刊的编辑是实验室PI，但这是我知道
: 的唯一一个。
: 再次，上面不是有人提出了实验技术供应商游说期刊的说法吗。当然，我自己还是存疑
: 的，但是不排除可能。
，还有你也可以找出哪个不是像Randy那样的实验室PI：
http://www.cell.com/cell/editorial-board
【在 x****6 的大作中提到】
: 首先，哥不杀老鼠，哥是研究进化的；我们领域的曝光率已经足够了，并且呈上升趋势
: ，不需要打广告了。
: 然后，你难道不知道二流的科学家、那种在学术圈混不下去的人，是包括CNS在内的学
: 术期刊的编辑的主体吗？当然，主编确实是牛人，又很好的taset。问题是具体操作大
: 部分时候是下面的人完成的。当然，eLife这种期刊的编辑是实验室PI，但这是我知道
: 的唯一一个。
: 再次，上面不是有人提出了实验技术供应商游说期刊的说法吗。当然，我自己还是存疑
: 的，但是不排除可能。
x*6
53 楼
我跟你说editor,你跟我扯editorial board？ 语文体育老师教？还是故意混淆是非？
如果你自己投过cell的话，不会不知道审稿流程。
好好看看下面这段视频，Cell的编辑介绍审稿流程，包括editorial board members的
具体职责。
稿件日常是由editors来收发、处理和决策的，跟editorial board members没太大关系
。board members只负责就自己领域内的一般性问题进行“咨询”，比如说一年大家聚
起来开几次会。也就是说绝大部分文章，连board members的面都见不到。
另外，board members名头大有个P用。听过Theranos吗？就是那个血液诊断技术的骗子公
司，一度市值上百亿美金，现在是负资产。你知道它的board members有谁吗？克林顿
，基辛格，然并卵。
【在 d********l 的大作中提到】
: 随便翻了一下cell的editorial board，这个里面你随意挑你认为是二流的科学家出来
: ，还有你也可以找出哪个不是像Randy那样的实验室PI：
: http://www.cell.com/cell/editorial-board
如果你自己投过cell的话，不会不知道审稿流程。
好好看看下面这段视频，Cell的编辑介绍审稿流程，包括editorial board members的
具体职责。
稿件日常是由editors来收发、处理和决策的，跟editorial board members没太大关系
。board members只负责就自己领域内的一般性问题进行“咨询”，比如说一年大家聚
起来开几次会。也就是说绝大部分文章，连board members的面都见不到。
另外，board members名头大有个P用。听过Theranos吗？就是那个血液诊断技术的骗子公
司，一度市值上百亿美金，现在是负资产。你知道它的board members有谁吗？克林顿
，基辛格，然并卵。
【在 d********l 的大作中提到】
: 随便翻了一下cell的editorial board，这个里面你随意挑你认为是二流的科学家出来
: ，还有你也可以找出哪个不是像Randy那样的实验室PI：
: http://www.cell.com/cell/editorial-board
V*1
54 楼
作为一个结构出身在药厂做研究的, 也忍不住出来说几句。不管大分
子还是小分子，结构对药物设计和开发的意义还是相当重要的。现在市场上根据结构开
发的药物很少，不是因为结构不重要，而是因为蛋白结构在之前的很多药物开发的当时
并不是available的。结构生物学突飞猛进也就是最近十来年的事情。有结构作为参考
，药物开发可以少走很多弯路。根据结构的药物开发不是说单单依赖结构，而是根据结
构作为指导可以进行更有效的筛选和design。从这点来说，拿到一个重要drug target
的结构其实是非常有意义的。
同理，那些说发现机理不需要依赖结构，从而conclude结构没用的，也是有问题的。的
确，很多情况下没有结构，把一个目标蛋白的分子机制搞清楚也是可能的，但是没有结
构就像盲人摸象，你要有时间有经费一直摸下去也能把象摸个大概。GPCR的结构不是没
用，而是因为技术上的瓶颈，一直拿不到而已。如果GPCR发现之初其高分辨率的结构就
已经知道，我相信对GPCR的分子机理的研究绝对会提早很多年。研究一个black box的
input和output和直接看到这个box里面的东西是怎么work的，研究的效率能一样吗。
所以说到底，不是结构没用，而是因为技术原因，长期以来available的结构其实很少
，可能等到几十年后解出来，机理已经研究得差不多了。thanks to 各种技术的发展，
包括各种synchrontron, XFEL, NMR, CryoEM， 以及计算机本身计算能力的提高，以后
available的结构越来越多，这个gap会越来越小，结构生物学不管在industry或者
academia起的作用也会越来越大。
子还是小分子，结构对药物设计和开发的意义还是相当重要的。现在市场上根据结构开
发的药物很少，不是因为结构不重要，而是因为蛋白结构在之前的很多药物开发的当时
并不是available的。结构生物学突飞猛进也就是最近十来年的事情。有结构作为参考
，药物开发可以少走很多弯路。根据结构的药物开发不是说单单依赖结构，而是根据结
构作为指导可以进行更有效的筛选和design。从这点来说，拿到一个重要drug target
的结构其实是非常有意义的。
同理，那些说发现机理不需要依赖结构，从而conclude结构没用的，也是有问题的。的
确，很多情况下没有结构，把一个目标蛋白的分子机制搞清楚也是可能的，但是没有结
构就像盲人摸象，你要有时间有经费一直摸下去也能把象摸个大概。GPCR的结构不是没
用，而是因为技术上的瓶颈，一直拿不到而已。如果GPCR发现之初其高分辨率的结构就
已经知道，我相信对GPCR的分子机理的研究绝对会提早很多年。研究一个black box的
input和output和直接看到这个box里面的东西是怎么work的，研究的效率能一样吗。
所以说到底，不是结构没用，而是因为技术原因，长期以来available的结构其实很少
，可能等到几十年后解出来，机理已经研究得差不多了。thanks to 各种技术的发展，
包括各种synchrontron, XFEL, NMR, CryoEM， 以及计算机本身计算能力的提高，以后
available的结构越来越多，这个gap会越来越小，结构生物学不管在industry或者
academia起的作用也会越来越大。
P*R
55 楼
有很多药是pre-drug，进入人体后经过代谢不知道变成什么鬼东西才有效的，什么结构
研究根本碰不上边。
【在 w***a 的大作中提到】
: FDA才不care机理，无毒性，能过三期临床，管你什么机理。
: Metformin作为降糖一线药用了几十年了，也还没搞清到底怎么回事呢。
研究根本碰不上边。
【在 w***a 的大作中提到】
: FDA才不care机理，无毒性，能过三期临床，管你什么机理。
: Metformin作为降糖一线药用了几十年了，也还没搞清到底怎么回事呢。
d*l
56 楼
是啊，就你这个搞进化的见多识广。人家cell杂志的board member都是放在那边当摆设
的？CNS的编辑是连你都看不上学术圈混不下去的二流科学家，照理说CNS应该早办不下
去了，为什么大家都抢破头要发CNS呢？
你水平很高，怎么不组织一批一流科学家办个杂志轻松把话语权夺过来呢？
Theranos一个生物科技公司，请不懂science的克林顿当board member本来就是很搞笑
的事情。
这个跟cell的editorial board能类比吗？你逻辑是体育老师教的吗？
子公
【在 x****6 的大作中提到】
: 我跟你说editor,你跟我扯editorial board？ 语文体育老师教？还是故意混淆是非？
: 如果你自己投过cell的话，不会不知道审稿流程。
: 好好看看下面这段视频，Cell的编辑介绍审稿流程，包括editorial board members的
: 具体职责。
: 稿件日常是由editors来收发、处理和决策的，跟editorial board members没太大关系
: 。board members只负责就自己领域内的一般性问题进行“咨询”，比如说一年大家聚
: 起来开几次会。也就是说绝大部分文章，连board members的面都见不到。
: 另外，board members名头大有个P用。听过Theranos吗？就是那个血液诊断技术的骗子公
: 司，一度市值上百亿美金，现在是负资产。你知道它的board members有谁吗？克林顿
: ，基辛格，然并卵。
的？CNS的编辑是连你都看不上学术圈混不下去的二流科学家，照理说CNS应该早办不下
去了，为什么大家都抢破头要发CNS呢？
你水平很高，怎么不组织一批一流科学家办个杂志轻松把话语权夺过来呢？
Theranos一个生物科技公司，请不懂science的克林顿当board member本来就是很搞笑
的事情。
这个跟cell的editorial board能类比吗？你逻辑是体育老师教的吗？
子公
【在 x****6 的大作中提到】
: 我跟你说editor,你跟我扯editorial board？ 语文体育老师教？还是故意混淆是非？
: 如果你自己投过cell的话，不会不知道审稿流程。
: 好好看看下面这段视频，Cell的编辑介绍审稿流程，包括editorial board members的
: 具体职责。
: 稿件日常是由editors来收发、处理和决策的，跟editorial board members没太大关系
: 。board members只负责就自己领域内的一般性问题进行“咨询”，比如说一年大家聚
: 起来开几次会。也就是说绝大部分文章，连board members的面都见不到。
: 另外，board members名头大有个P用。听过Theranos吗？就是那个血液诊断技术的骗子公
: 司，一度市值上百亿美金，现在是负资产。你知道它的board members有谁吗？克林顿
: ，基辛格，然并卵。
g*x
57 楼
说得很清楚，点个赞。
target
【在 V******1 的大作中提到】
: 作为一个结构出身在药厂做研究的, 也忍不住出来说几句。不管大分
: 子还是小分子，结构对药物设计和开发的意义还是相当重要的。现在市场上根据结构开
: 发的药物很少，不是因为结构不重要，而是因为蛋白结构在之前的很多药物开发的当时
: 并不是available的。结构生物学突飞猛进也就是最近十来年的事情。有结构作为参考
: ，药物开发可以少走很多弯路。根据结构的药物开发不是说单单依赖结构，而是根据结
: 构作为指导可以进行更有效的筛选和design。从这点来说，拿到一个重要drug target
: 的结构其实是非常有意义的。
: 同理，那些说发现机理不需要依赖结构，从而conclude结构没用的，也是有问题的。的
: 确，很多情况下没有结构，把一个目标蛋白的分子机制搞清楚也是可能的，但是没有结
: 构就像盲人摸象，你要有时间有经费一直摸下去也能把象摸个大概。GPCR的结构不是没
target
【在 V******1 的大作中提到】
: 作为一个结构出身在药厂做研究的, 也忍不住出来说几句。不管大分
: 子还是小分子，结构对药物设计和开发的意义还是相当重要的。现在市场上根据结构开
: 发的药物很少，不是因为结构不重要，而是因为蛋白结构在之前的很多药物开发的当时
: 并不是available的。结构生物学突飞猛进也就是最近十来年的事情。有结构作为参考
: ，药物开发可以少走很多弯路。根据结构的药物开发不是说单单依赖结构，而是根据结
: 构作为指导可以进行更有效的筛选和design。从这点来说，拿到一个重要drug target
: 的结构其实是非常有意义的。
: 同理，那些说发现机理不需要依赖结构，从而conclude结构没用的，也是有问题的。的
: 确，很多情况下没有结构，把一个目标蛋白的分子机制搞清楚也是可能的，但是没有结
: 构就像盲人摸象，你要有时间有经费一直摸下去也能把象摸个大概。GPCR的结构不是没
x*6
58 楼
我跟你讨论虽然语气难免有调侃刻薄之处，但都是拿证据说话。
Cell Press是你自己提起，被我找到他们编辑自己出来介绍工作流程，打破你对
Editorial Board Members的期望。
现在理屈词穷了，开始攻击我的credential。按照你的逻辑，我没本事把我认为错误的
话语权纠正或者抢过来，我最好闭嘴。亏得你还在西方受的高等教育，奴性不该，更别
说科学的核心的怀疑精神。
至于Theranos的例子，哥明显是用归谬法作为修辞来指出你维board member是从的可笑
；你要take it literally, 只能说明听不懂我说的话。
另外，言语之间你对CNS似乎很推崇；不得不承认，确实很多牛逼的工作发表在上面，
哥自己的文章也投这几个。但并不等于它们就完美。对于明星的学术期刊的过度推崇已
经引起美帝学术圈的反思。至于结构是不是过热，时间会给我们答案。
【在 d********l 的大作中提到】
: 是啊，就你这个搞进化的见多识广。人家cell杂志的board member都是放在那边当摆设
: 的？CNS的编辑是连你都看不上学术圈混不下去的二流科学家，照理说CNS应该早办不下
: 去了，为什么大家都抢破头要发CNS呢？
: 你水平很高，怎么不组织一批一流科学家办个杂志轻松把话语权夺过来呢？
: Theranos一个生物科技公司，请不懂science的克林顿当board member本来就是很搞笑
: 的事情。
: 这个跟cell的editorial board能类比吗？你逻辑是体育老师教的吗？
:
: 子公
Cell Press是你自己提起，被我找到他们编辑自己出来介绍工作流程，打破你对
Editorial Board Members的期望。
现在理屈词穷了，开始攻击我的credential。按照你的逻辑，我没本事把我认为错误的
话语权纠正或者抢过来，我最好闭嘴。亏得你还在西方受的高等教育，奴性不该，更别
说科学的核心的怀疑精神。
至于Theranos的例子，哥明显是用归谬法作为修辞来指出你维board member是从的可笑
；你要take it literally, 只能说明听不懂我说的话。
另外，言语之间你对CNS似乎很推崇；不得不承认，确实很多牛逼的工作发表在上面，
哥自己的文章也投这几个。但并不等于它们就完美。对于明星的学术期刊的过度推崇已
经引起美帝学术圈的反思。至于结构是不是过热，时间会给我们答案。
【在 d********l 的大作中提到】
: 是啊，就你这个搞进化的见多识广。人家cell杂志的board member都是放在那边当摆设
: 的？CNS的编辑是连你都看不上学术圈混不下去的二流科学家，照理说CNS应该早办不下
: 去了，为什么大家都抢破头要发CNS呢？
: 你水平很高，怎么不组织一批一流科学家办个杂志轻松把话语权夺过来呢？
: Theranos一个生物科技公司，请不懂science的克林顿当board member本来就是很搞笑
: 的事情。
: 这个跟cell的editorial board能类比吗？你逻辑是体育老师教的吗？
:
: 子公
d*l
59 楼
首先，所谓的顶级期刊，还有什么话语权之类，包括CNS都是你先提起的。我只是为结
构生物学说一些公道话而已，我认为结构生物学的结果发顶级期刊没什么不对的，至少
比杀老鼠模凌两可的结果编一篇story，或者比挖挖石头发一篇paper更有credit，意义
更大。
QUOTE：
我对CNS论文也没什么推崇的，而且我认为很多人为了发CNS做了很多没必要的工作，或
者刻意去凑data来make a beautiful story，已经丧失了科学探索的本意。
既然是要讨论，大家就心平气和的来，语气刻薄让人怀疑一个人的修养，更让人怀疑是
否有讨论的诚意。
【在 x****6 的大作中提到】
: 首先，哥不杀老鼠，哥是研究进化的；我们领域的曝光率已经足够了，并且呈上升趋势
: ，不需要打广告了。
: 然后，你难道不知道二流的科学家、那种在学术圈混不下去的人，是包括CNS在内的学
: 术期刊的编辑的主体吗？当然，主编确实是牛人，又很好的taset。问题是具体操作大
: 部分时候是下面的人完成的。当然，eLife这种期刊的编辑是实验室PI，但这是我知道
: 的唯一一个。
: 再次，上面不是有人提出了实验技术供应商游说期刊的说法吗。当然，我自己还是存疑
: 的，但是不排除可能。
构生物学说一些公道话而已，我认为结构生物学的结果发顶级期刊没什么不对的，至少
比杀老鼠模凌两可的结果编一篇story，或者比挖挖石头发一篇paper更有credit，意义
更大。
QUOTE：
我对CNS论文也没什么推崇的，而且我认为很多人为了发CNS做了很多没必要的工作，或
者刻意去凑data来make a beautiful story，已经丧失了科学探索的本意。
既然是要讨论，大家就心平气和的来，语气刻薄让人怀疑一个人的修养，更让人怀疑是
否有讨论的诚意。
【在 x****6 的大作中提到】
: 首先，哥不杀老鼠，哥是研究进化的；我们领域的曝光率已经足够了，并且呈上升趋势
: ，不需要打广告了。
: 然后，你难道不知道二流的科学家、那种在学术圈混不下去的人，是包括CNS在内的学
: 术期刊的编辑的主体吗？当然，主编确实是牛人，又很好的taset。问题是具体操作大
: 部分时候是下面的人完成的。当然，eLife这种期刊的编辑是实验室PI，但这是我知道
: 的唯一一个。
: 再次，上面不是有人提出了实验技术供应商游说期刊的说法吗。当然，我自己还是存疑
: 的，但是不排除可能。
z*o
60 楼
我观察的，隔壁办公室的就是专门做antibody binding的，他们那做antibody和target
的结合实验是每天的常规工作，而且都要备案准备交FDA的，至少我们这没有看到他们
整结晶看蛋白结构，整个下游表达分析纯化没见哪个组做结晶看结构的。你说借鉴蛋白
结构是可以，但越到下游越不能随便借鉴，尤其是申报FDA的资料，最好自己公司搞出
来。楼里有人说在公司做结构研究，那一定是做research那边的，而且一定是大公司的
。但你说就凭结构设计antibody靠谱还是display筛库靠谱呢？我想公司的vp和ceo已经
给出答案了。
【在 x****6 的大作中提到】
: “现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。”
: 为嘛？
的结合实验是每天的常规工作，而且都要备案准备交FDA的，至少我们这没有看到他们
整结晶看蛋白结构，整个下游表达分析纯化没见哪个组做结晶看结构的。你说借鉴蛋白
结构是可以，但越到下游越不能随便借鉴，尤其是申报FDA的资料，最好自己公司搞出
来。楼里有人说在公司做结构研究，那一定是做research那边的，而且一定是大公司的
。但你说就凭结构设计antibody靠谱还是display筛库靠谱呢？我想公司的vp和ceo已经
给出答案了。
【在 x****6 的大作中提到】
: “现在的抗体似乎不怎么需要结构生物学了，至少不是必须的了。”
: 为嘛？
z*o
61 楼
在Rhodopsin结构出来之前，scientist通过经典的电生理和生化已经很清楚的知道了
ligand是如何与rhodopsin蛋白在什么位点结合，光子进来后如何通过改变能量进而导
致构象变化，然后激活三个G蛋白的复合物，G蛋白复合物如何分离往下游传信号也是清
清楚楚。这些蛋白怎么互作含量多少相对比例多少都清楚了，你如果有兴趣我可以给你
找几篇十几年前的文章看看。
【在 g*****x 的大作中提到】
: 在搞清楚G protein从结构上如何bind到GPCR，signal如何trigger并导致G protein结
: 构变化之前，大家understand的是它的功能，不是mechanism。
:
: GPCR
ligand是如何与rhodopsin蛋白在什么位点结合，光子进来后如何通过改变能量进而导
致构象变化，然后激活三个G蛋白的复合物，G蛋白复合物如何分离往下游传信号也是清
清楚楚。这些蛋白怎么互作含量多少相对比例多少都清楚了，你如果有兴趣我可以给你
找几篇十几年前的文章看看。
【在 g*****x 的大作中提到】
: 在搞清楚G protein从结构上如何bind到GPCR，signal如何trigger并导致G protein结
: 构变化之前，大家understand的是它的功能，不是mechanism。
:
: GPCR
x*6
62 楼
定向进化如果有高效的筛选（抗体正好是这样），那肯定比结构辅助设计靠谱得多。
target
【在 z*******o 的大作中提到】
: 我观察的，隔壁办公室的就是专门做antibody binding的，他们那做antibody和target
: 的结合实验是每天的常规工作，而且都要备案准备交FDA的，至少我们这没有看到他们
: 整结晶看蛋白结构，整个下游表达分析纯化没见哪个组做结晶看结构的。你说借鉴蛋白
: 结构是可以，但越到下游越不能随便借鉴，尤其是申报FDA的资料，最好自己公司搞出
: 来。楼里有人说在公司做结构研究，那一定是做research那边的，而且一定是大公司的
: 。但你说就凭结构设计antibody靠谱还是display筛库靠谱呢？我想公司的vp和ceo已经
: 给出答案了。
target
【在 z*******o 的大作中提到】
: 我观察的，隔壁办公室的就是专门做antibody binding的，他们那做antibody和target
: 的结合实验是每天的常规工作，而且都要备案准备交FDA的，至少我们这没有看到他们
: 整结晶看蛋白结构，整个下游表达分析纯化没见哪个组做结晶看结构的。你说借鉴蛋白
: 结构是可以，但越到下游越不能随便借鉴，尤其是申报FDA的资料，最好自己公司搞出
: 来。楼里有人说在公司做结构研究，那一定是做research那边的，而且一定是大公司的
: 。但你说就凭结构设计antibody靠谱还是display筛库靠谱呢？我想公司的vp和ceo已经
: 给出答案了。
g*x
63 楼
发来看看，不知道结构怎么知道trans-cis isomerization会导致构象变化的。。。。
。。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 在Rhodopsin结构出来之前，scientist通过经典的电生理和生化已经很清楚的知道了
: ligand是如何与rhodopsin蛋白在什么位点结合，光子进来后如何通过改变能量进而导
: 致构象变化，然后激活三个G蛋白的复合物，G蛋白复合物如何分离往下游传信号也是清
: 清楚楚。这些蛋白怎么互作含量多少相对比例多少都清楚了，你如果有兴趣我可以给你
: 找几篇十几年前的文章看看。
。。
【在 z*******o 的大作中提到】
: 在Rhodopsin结构出来之前，scientist通过经典的电生理和生化已经很清楚的知道了
: ligand是如何与rhodopsin蛋白在什么位点结合，光子进来后如何通过改变能量进而导
: 致构象变化，然后激活三个G蛋白的复合物，G蛋白复合物如何分离往下游传信号也是清
: 清楚楚。这些蛋白怎么互作含量多少相对比例多少都清楚了，你如果有兴趣我可以给你
: 找几篇十几年前的文章看看。
d*g
64 楼
请教一个问题，进化论现在有足够的证据证明人类是进化出来的吗？
寒武纪生命大爆发的可能原因是什么？
【在 x****6 的大作中提到】
: 你这是想当然了，
: NS是“杂志”，面对普罗大众：只要是受过正规本科教育的人都是它们的目标人群。古
: 生物学/考古在社会上可比结构生物学要流行和重要得多。如果不是搞结构的，谁特么
: 会去关心剪接体长什么样？恐怕研究昆虫的生物学家都无感，更别说其它行业的人了。
: 但是考古和古生物就不一样了。整出个恐龙来，令小朋友惊艳不已，产生对科学的兴趣
: 。或者如大家拿的burgess shale那种，呈现出如奇幻得像外星生物世界一样的化石群
: ，只要是个有好奇心和想象力的人都会产生兴趣吧。
: 再比如去年发在science上的考古文章，通过地质学和考古学研究，找出了4000年前黄
: 河上游发生大洪水并且导致甘肃喇家文化灭绝的证据。这尼玛一样太重大了，为大禹
: 治水提供了事实依据，从而为夏朝的存在提供了前提条件。我们祖宗号称自己5000年文
寒武纪生命大爆发的可能原因是什么？
【在 x****6 的大作中提到】
: 你这是想当然了，
: NS是“杂志”，面对普罗大众：只要是受过正规本科教育的人都是它们的目标人群。古
: 生物学/考古在社会上可比结构生物学要流行和重要得多。如果不是搞结构的，谁特么
: 会去关心剪接体长什么样？恐怕研究昆虫的生物学家都无感，更别说其它行业的人了。
: 但是考古和古生物就不一样了。整出个恐龙来，令小朋友惊艳不已，产生对科学的兴趣
: 。或者如大家拿的burgess shale那种，呈现出如奇幻得像外星生物世界一样的化石群
: ，只要是个有好奇心和想象力的人都会产生兴趣吧。
: 再比如去年发在science上的考古文章，通过地质学和考古学研究，找出了4000年前黄
: 河上游发生大洪水并且导致甘肃喇家文化灭绝的证据。这尼玛一样太重大了，为大禹
: 治水提供了事实依据，从而为夏朝的存在提供了前提条件。我们祖宗号称自己5000年文
x*6
65 楼
一听你的问法大概就知道你的意思。
我从两个层次来回答你的问题：
从绝对的逻辑上来讲，过去进化历史是不可知的。在没有时间机器带我们回到过去一探
究竟之前，任何对自然历史的推测都是推测。所以，回答是，我们不能绝对否定人是上
帝造的。同样的逻辑，大爆炸也可能是假的，宇宙的年龄是6000前也是有可能的。
这种绝对怀疑主义，当然是一种合理的思路。但我只希望持这种思路的人有种就别双重
标准，保持逻辑的统一性，用同样的态度思考其他问题，比如他/她到底是不是他/她妈
生的。
从科学共同体的认识上来讲，我们现在已经有比较详细的人类从类人猿进化到现在智人
的DNA、化石和生理表征证据。寒武纪大爆发其实并不是真正的"爆发"，那时的新物种
的形成是在几百万年这个不短的时间里陆续发横的，当然，它比其他时候要频繁。直接
原因是寒武季前有一次生物大灭绝，造成很多生境空出来，为新物种适应产生了客观条
件。至于为什么会大灭绝，应该是有解释，但我这会忘了。
【在 d*****g 的大作中提到】
: 请教一个问题，进化论现在有足够的证据证明人类是进化出来的吗？
: 寒武纪生命大爆发的可能原因是什么？
我从两个层次来回答你的问题：
从绝对的逻辑上来讲，过去进化历史是不可知的。在没有时间机器带我们回到过去一探
究竟之前，任何对自然历史的推测都是推测。所以，回答是，我们不能绝对否定人是上
帝造的。同样的逻辑，大爆炸也可能是假的，宇宙的年龄是6000前也是有可能的。
这种绝对怀疑主义，当然是一种合理的思路。但我只希望持这种思路的人有种就别双重
标准，保持逻辑的统一性，用同样的态度思考其他问题，比如他/她到底是不是他/她妈
生的。
从科学共同体的认识上来讲，我们现在已经有比较详细的人类从类人猿进化到现在智人
的DNA、化石和生理表征证据。寒武纪大爆发其实并不是真正的"爆发"，那时的新物种
的形成是在几百万年这个不短的时间里陆续发横的，当然，它比其他时候要频繁。直接
原因是寒武季前有一次生物大灭绝，造成很多生境空出来，为新物种适应产生了客观条
件。至于为什么会大灭绝，应该是有解释，但我这会忘了。
【在 d*****g 的大作中提到】
: 请教一个问题，进化论现在有足够的证据证明人类是进化出来的吗？
: 寒武纪生命大爆发的可能原因是什么？
y*m
66 楼
搞药物的基本就是盲筛，几个compound都试，好像和结构真没有多大关系。好比女孩谈
恋爱，找男友，基本靠第一印象，然后靠人品和社会能力。倒是没有几个靠人体最后所
需的结构的，哈哈－－－，就是有最后也不长久
恋爱，找男友，基本靠第一印象，然后靠人品和社会能力。倒是没有几个靠人体最后所
需的结构的，哈哈－－－，就是有最后也不长久
y*m
67 楼
看了一个搞药物开发的哥们评论，同意你说的结构在药物开发中的指导意义，但是重点
是11公的结构解析，都不是原创的，也没有以他们研究出的结构进一步的开发和发展系
列研究
是11公的结构解析，都不是原创的，也没有以他们研究出的结构进一步的开发和发展系
列研究
s*c
68 楼
现在难得看到这么激烈的有关生物学的讨论了！
支持这个答主一下。不过结构生物学的意义多数还是很基础科学的，另外一方面，所谓
biomedical research大多数也是这样的，研究一些蛋白在疾病中的作用是现在NIH很喜
欢的，但是实际上多数的蛋白质并不能作为药物靶点。还有，结构是功能的基础是没错
的，但是知道结构对理解功能有多大的作用，就是case by case的事情。各种protease
enzyme的结构对于功能的研究显然是critical的，不然根本不知道为什么类似的蛋白
可以有不一样的底物选择性和不同的催化活性，这方面指导药物开发的例子很多，比如
HIV的各种逆转录酶的基于结构的药物设计，一些超大分子，比如叶绿体，呼吸链复合
物，yigong的splicesome，结构对于功能的理解是决定性的，比如结构出来之后大家才
知道呼吸链里电子是怎么传递的，各种小分子是怎么结合的。至于在细胞内做scaffold
的很多蛋白，结构对于功能的意义在我看起来比较的弱，同样还有各种跟免疫相关的比
如BCR TCR，精细的结构信息可能对功能指导意义没有很强。这方面看看结构生物学本
身的侧重点其实也可以知道，二十年前蛋白结构不多的时候，什么结构都可以发不错的
paper，现在做结构生物学的基本也都会选择一些结构对功能研究很重要的方向。
还有大家讨论很多的GPCR，这个结构的意义还是很重大的，正好也算稍微了解一些跟药
物有关的。虽然结构出来之前GPCR的药物就已经占了30%强（药物数量），但是大部分
药物都是盲筛的，能筛出来的基本几十年前都差不多筛出来，后来做的都是修修补补小
分子的事情，以至于GPCR的研究一度比较的低潮。最近结构的进展是GPCR领域又兴起的
推动力量之一（其它的还有新的signaling behavior的发现和新的鉴定GPCR功能的方法
），一些新的药物概念比如biased或者allosteric的药物，都有了分子机制的解释和确
定，从而使得开发有了基础。第一个真正跟药物有关的gpcr结构也就是10年前（
rhodopsin不算），之后应用gpcr结构去develop小分子药物的公司开始出现，好多做的
很成功，比如卖了将近8个billion美元的receptos，仅仅只是用结构去开发S1p
receptor的药物，其它的还有比如heptare，好几个新的根据结构design的GPCR药物都
在clinical trial的pipline上。甚至连国内药物开发的明星单位北京生科院，也有做
根据GPCR结构开发药物的，其中serotonin receptor相关的药物，用的是2013年发的
serotonin receptor的结构做的，现在已经开始准备进入临床了。
target
【在 V******1 的大作中提到】
: 作为一个结构出身在药厂做研究的, 也忍不住出来说几句。不管大分
: 子还是小分子，结构对药物设计和开发的意义还是相当重要的。现在市场上根据结构开
: 发的药物很少，不是因为结构不重要，而是因为蛋白结构在之前的很多药物开发的当时
: 并不是available的。结构生物学突飞猛进也就是最近十来年的事情。有结构作为参考
: ，药物开发可以少走很多弯路。根据结构的药物开发不是说单单依赖结构，而是根据结
: 构作为指导可以进行更有效的筛选和design。从这点来说，拿到一个重要drug target
: 的结构其实是非常有意义的。
: 同理，那些说发现机理不需要依赖结构，从而conclude结构没用的，也是有问题的。的
: 确，很多情况下没有结构，把一个目标蛋白的分子机制搞清楚也是可能的，但是没有结
: 构就像盲人摸象，你要有时间有经费一直摸下去也能把象摸个大概。GPCR的结构不是没
支持这个答主一下。不过结构生物学的意义多数还是很基础科学的，另外一方面，所谓
biomedical research大多数也是这样的，研究一些蛋白在疾病中的作用是现在NIH很喜
欢的，但是实际上多数的蛋白质并不能作为药物靶点。还有，结构是功能的基础是没错
的，但是知道结构对理解功能有多大的作用，就是case by case的事情。各种protease
enzyme的结构对于功能的研究显然是critical的，不然根本不知道为什么类似的蛋白
可以有不一样的底物选择性和不同的催化活性，这方面指导药物开发的例子很多，比如
HIV的各种逆转录酶的基于结构的药物设计，一些超大分子，比如叶绿体，呼吸链复合
物，yigong的splicesome，结构对于功能的理解是决定性的，比如结构出来之后大家才
知道呼吸链里电子是怎么传递的，各种小分子是怎么结合的。至于在细胞内做scaffold
的很多蛋白，结构对于功能的意义在我看起来比较的弱，同样还有各种跟免疫相关的比
如BCR TCR，精细的结构信息可能对功能指导意义没有很强。这方面看看结构生物学本
身的侧重点其实也可以知道，二十年前蛋白结构不多的时候，什么结构都可以发不错的
paper，现在做结构生物学的基本也都会选择一些结构对功能研究很重要的方向。
还有大家讨论很多的GPCR，这个结构的意义还是很重大的，正好也算稍微了解一些跟药
物有关的。虽然结构出来之前GPCR的药物就已经占了30%强（药物数量），但是大部分
药物都是盲筛的，能筛出来的基本几十年前都差不多筛出来，后来做的都是修修补补小
分子的事情，以至于GPCR的研究一度比较的低潮。最近结构的进展是GPCR领域又兴起的
推动力量之一（其它的还有新的signaling behavior的发现和新的鉴定GPCR功能的方法
），一些新的药物概念比如biased或者allosteric的药物，都有了分子机制的解释和确
定，从而使得开发有了基础。第一个真正跟药物有关的gpcr结构也就是10年前（
rhodopsin不算），之后应用gpcr结构去develop小分子药物的公司开始出现，好多做的
很成功，比如卖了将近8个billion美元的receptos，仅仅只是用结构去开发S1p
receptor的药物，其它的还有比如heptare，好几个新的根据结构design的GPCR药物都
在clinical trial的pipline上。甚至连国内药物开发的明星单位北京生科院，也有做
根据GPCR结构开发药物的，其中serotonin receptor相关的药物，用的是2013年发的
serotonin receptor的结构做的，现在已经开始准备进入临床了。
target
【在 V******1 的大作中提到】
: 作为一个结构出身在药厂做研究的, 也忍不住出来说几句。不管大分
: 子还是小分子，结构对药物设计和开发的意义还是相当重要的。现在市场上根据结构开
: 发的药物很少，不是因为结构不重要，而是因为蛋白结构在之前的很多药物开发的当时
: 并不是available的。结构生物学突飞猛进也就是最近十来年的事情。有结构作为参考
: ，药物开发可以少走很多弯路。根据结构的药物开发不是说单单依赖结构，而是根据结
: 构作为指导可以进行更有效的筛选和design。从这点来说，拿到一个重要drug target
: 的结构其实是非常有意义的。
: 同理，那些说发现机理不需要依赖结构，从而conclude结构没用的，也是有问题的。的
: 确，很多情况下没有结构，把一个目标蛋白的分子机制搞清楚也是可能的，但是没有结
: 构就像盲人摸象，你要有时间有经费一直摸下去也能把象摸个大概。GPCR的结构不是没
d*g
69 楼
谢谢，能不能推荐几篇智人，类人猿和人类DNA 或相关进化证据的文章。这个我真没太
了解过
寒武纪前生物体大量灭绝可以导致大量物种喷发说明之前的有些物种已经对整个地球
dominate 了吗？就和人类一样，一旦人类大量死亡，很多物种会在几百万年内喷发出
来，我觉得不太符合逻辑，没有说明根本原因
【在 x****6 的大作中提到】
: 一听你的问法大概就知道你的意思。
: 我从两个层次来回答你的问题：
: 从绝对的逻辑上来讲，过去进化历史是不可知的。在没有时间机器带我们回到过去一探
: 究竟之前，任何对自然历史的推测都是推测。所以，回答是，我们不能绝对否定人是上
: 帝造的。同样的逻辑，大爆炸也可能是假的，宇宙的年龄是6000前也是有可能的。
: 这种绝对怀疑主义，当然是一种合理的思路。但我只希望持这种思路的人有种就别双重
: 标准，保持逻辑的统一性，用同样的态度思考其他问题，比如他/她到底是不是他/她妈
: 生的。
: 从科学共同体的认识上来讲，我们现在已经有比较详细的人类从类人猿进化到现在智人
: 的DNA、化石和生理表征证据。寒武纪大爆发其实并不是真正的"爆发"，那时的新物种
了解过
寒武纪前生物体大量灭绝可以导致大量物种喷发说明之前的有些物种已经对整个地球
dominate 了吗？就和人类一样，一旦人类大量死亡，很多物种会在几百万年内喷发出
来，我觉得不太符合逻辑，没有说明根本原因
【在 x****6 的大作中提到】
: 一听你的问法大概就知道你的意思。
: 我从两个层次来回答你的问题：
: 从绝对的逻辑上来讲，过去进化历史是不可知的。在没有时间机器带我们回到过去一探
: 究竟之前，任何对自然历史的推测都是推测。所以，回答是，我们不能绝对否定人是上
: 帝造的。同样的逻辑，大爆炸也可能是假的，宇宙的年龄是6000前也是有可能的。
: 这种绝对怀疑主义，当然是一种合理的思路。但我只希望持这种思路的人有种就别双重
: 标准，保持逻辑的统一性，用同样的态度思考其他问题，比如他/她到底是不是他/她妈
: 生的。
: 从科学共同体的认识上来讲，我们现在已经有比较详细的人类从类人猿进化到现在智人
: 的DNA、化石和生理表征证据。寒武纪大爆发其实并不是真正的"爆发"，那时的新物种
c*u
70 楼
专门登录，说的太好了。
【在 x****6 的大作中提到】
: 你这是想当然了，
: NS是“杂志”，面对普罗大众：只要是受过正规本科教育的人都是它们的目标人群。古
: 生物学/考古在社会上可比结构生物学要流行和重要得多。如果不是搞结构的，谁特么
: 会去关心剪接体长什么样？恐怕研究昆虫的生物学家都无感，更别说其它行业的人了。
: 但是考古和古生物就不一样了。整出个恐龙来，令小朋友惊艳不已，产生对科学的兴趣
: 。或者如大家拿的burgess shale那种，呈现出如奇幻得像外星生物世界一样的化石群
: ，只要是个有好奇心和想象力的人都会产生兴趣吧。
: 再比如去年发在science上的考古文章，通过地质学和考古学研究，找出了4000年前黄
: 河上游发生大洪水并且导致甘肃喇家文化灭绝的证据。这尼玛一样太重大了，为大禹
: 治水提供了事实依据，从而为夏朝的存在提供了前提条件。我们祖宗号称自己5000年文
【在 x****6 的大作中提到】
: 你这是想当然了，
: NS是“杂志”，面对普罗大众：只要是受过正规本科教育的人都是它们的目标人群。古
: 生物学/考古在社会上可比结构生物学要流行和重要得多。如果不是搞结构的，谁特么
: 会去关心剪接体长什么样？恐怕研究昆虫的生物学家都无感，更别说其它行业的人了。
: 但是考古和古生物就不一样了。整出个恐龙来，令小朋友惊艳不已，产生对科学的兴趣
: 。或者如大家拿的burgess shale那种，呈现出如奇幻得像外星生物世界一样的化石群
: ，只要是个有好奇心和想象力的人都会产生兴趣吧。
: 再比如去年发在science上的考古文章，通过地质学和考古学研究，找出了4000年前黄
: 河上游发生大洪水并且导致甘肃喇家文化灭绝的证据。这尼玛一样太重大了，为大禹
: 治水提供了事实依据，从而为夏朝的存在提供了前提条件。我们祖宗号称自己5000年文
x*6
71 楼
这本书刚出来，应该是最全面的关于人类进化的科普读物，作者自己就是进化生物学家
，应该是靠谱的
https://www.amazon.com/Processes-Human-Evolution-hominins-Neanderthals/dp/
0198739915/ref=sr_1_6?ie=UTF8&qid=1507306314&sr=8-6&keywords=human+evolution
这里是最新的科学进展，专业文章集
http://www.sciencemag.org/topic/human-evolution
【在 d*****g 的大作中提到】
: 谢谢，能不能推荐几篇智人，类人猿和人类DNA 或相关进化证据的文章。这个我真没太
: 了解过
: 寒武纪前生物体大量灭绝可以导致大量物种喷发说明之前的有些物种已经对整个地球
: dominate 了吗？就和人类一样，一旦人类大量死亡，很多物种会在几百万年内喷发出
: 来，我觉得不太符合逻辑，没有说明根本原因
，应该是靠谱的
https://www.amazon.com/Processes-Human-Evolution-hominins-Neanderthals/dp/
0198739915/ref=sr_1_6?ie=UTF8&qid=1507306314&sr=8-6&keywords=human+evolution
这里是最新的科学进展，专业文章集
http://www.sciencemag.org/topic/human-evolution
【在 d*****g 的大作中提到】
: 谢谢，能不能推荐几篇智人，类人猿和人类DNA 或相关进化证据的文章。这个我真没太
: 了解过
: 寒武纪前生物体大量灭绝可以导致大量物种喷发说明之前的有些物种已经对整个地球
: dominate 了吗？就和人类一样，一旦人类大量死亡，很多物种会在几百万年内喷发出
: 来，我觉得不太符合逻辑，没有说明根本原因
z*t
72 楼
ABT-263,199这一系列BCL2 inhibitor也是结构设计的
【在 w***a 的大作中提到】
: 上市的药物里面我就知道BTK inhibitor，ibrutinib是基于结构design的，
: 还是个老中弄出来的，但是没做后续开发，被pharmacyclics摘了桃子。
: 一公解了这么多结构，倒是设计几个compounds，饿死癌细胞呀。
【在 w***a 的大作中提到】
: 上市的药物里面我就知道BTK inhibitor，ibrutinib是基于结构design的，
: 还是个老中弄出来的，但是没做后续开发，被pharmacyclics摘了桃子。
: 一公解了这么多结构，倒是设计几个compounds，饿死癌细胞呀。
x*6
73 楼
关于前寒武纪那个，确实太久远了，连化石证据都不多。但是一波生物灭绝为下一波新
物种统治地球这个现象是有理论依据和多次的历史发生的。
寒武纪那是一次；但最著名的一次、也是我们认识更透彻的一次是6000万年前小行星撞
地球，掀起的灰尘遮盖了阳光2-3年时间，植物（当时主要是蕨类）挂了，恐龙被饿死
，留下唯一活到今天的后代：鸟。于是才有了哺乳类动物的大爆发，于是才有了我们人。
【在 d*****g 的大作中提到】
: 谢谢，能不能推荐几篇智人，类人猿和人类DNA 或相关进化证据的文章。这个我真没太
: 了解过
: 寒武纪前生物体大量灭绝可以导致大量物种喷发说明之前的有些物种已经对整个地球
: dominate 了吗？就和人类一样，一旦人类大量死亡，很多物种会在几百万年内喷发出
: 来，我觉得不太符合逻辑，没有说明根本原因
物种统治地球这个现象是有理论依据和多次的历史发生的。
寒武纪那是一次；但最著名的一次、也是我们认识更透彻的一次是6000万年前小行星撞
地球，掀起的灰尘遮盖了阳光2-3年时间，植物（当时主要是蕨类）挂了，恐龙被饿死
，留下唯一活到今天的后代：鸟。于是才有了哺乳类动物的大爆发，于是才有了我们人。
【在 d*****g 的大作中提到】
: 谢谢，能不能推荐几篇智人，类人猿和人类DNA 或相关进化证据的文章。这个我真没太
: 了解过
: 寒武纪前生物体大量灭绝可以导致大量物种喷发说明之前的有些物种已经对整个地球
: dominate 了吗？就和人类一样，一旦人类大量死亡，很多物种会在几百万年内喷发出
: 来，我觉得不太符合逻辑，没有说明根本原因
V*1
74 楼
作为一个没做过膜蛋白的伪structure biologist，赞一下专业回答。
再补充一点生物大分子的。结构可能对于大分子比如抗体的指导作用没有receptor/
ligand或者enzyme/substrate那么看起来那么直接，但也有很大帮助。比如知道target
的结构，就可以有针对性地display更感兴趣的epitope，尤其是那些non-linear的
epitope单单根据序列是没法预测的。反过来说也可以突变掉unwanted epitope来避免
screen到不想要的抗体。拿到antibody/antigen complex的结构，可以根据结构做有针
对性的affinity maturation来进一步优化抗体。design bi-specific甚至tri-
specific antibody，需要考虑几个target epitope在空间上的位置。做vaccine的，可
以根据结构来design engineer的antigen，使之更有效地产生neutralizing antibody
。还有找到一个好的抗体，patent的时候也得知道epitope的不是，虽然epitope
mapping的方法很多，但是能直接看到岂不是最暴力直接的哈哈哈。结构又不单单指结
晶，最近cryoEM的突破确实大大boost了结构生物学的发展，今年的诺奖也是实至名归。
结构生物学最主要的问题还是技术上比较复杂，虽然gap越来越小。哪天解个结构和测
个序那么简单，那才是结构生物学的春天啊~ 当然这个太难了，20种氨基酸加上无数种
三维上的可能性，加上multiple protein可以形成complex，比只有一个维度四种碱基
的DNA复杂度高的太多太多了。所以很难找
到普适的蛋白样品制备的方法。
protease
scaffold
【在 s******c 的大作中提到】
: 现在难得看到这么激烈的有关生物学的讨论了！
: 支持这个答主一下。不过结构生物学的意义多数还是很基础科学的，另外一方面，所谓
: biomedical research大多数也是这样的，研究一些蛋白在疾病中的作用是现在NIH很喜
: 欢的，但是实际上多数的蛋白质并不能作为药物靶点。还有，结构是功能的基础是没错
: 的，但是知道结构对理解功能有多大的作用，就是case by case的事情。各种protease
: enzyme的结构对于功能的研究显然是critical的，不然根本不知道为什么类似的蛋白
: 可以有不一样的底物选择性和不同的催化活性，这方面指导药物开发的例子很多，比如
: HIV的各种逆转录酶的基于结构的药物设计，一些超大分子，比如叶绿体，呼吸链复合
: 物，yigong的splicesome，结构对于功能的理解是决定性的，比如结构出来之后大家才
: 知道呼吸链里电子是怎么传递的，各种小分子是怎么结合的。至于在细胞内做scaffold
再补充一点生物大分子的。结构可能对于大分子比如抗体的指导作用没有receptor/
ligand或者enzyme/substrate那么看起来那么直接，但也有很大帮助。比如知道target
的结构，就可以有针对性地display更感兴趣的epitope，尤其是那些non-linear的
epitope单单根据序列是没法预测的。反过来说也可以突变掉unwanted epitope来避免
screen到不想要的抗体。拿到antibody/antigen complex的结构，可以根据结构做有针
对性的affinity maturation来进一步优化抗体。design bi-specific甚至tri-
specific antibody，需要考虑几个target epitope在空间上的位置。做vaccine的，可
以根据结构来design engineer的antigen，使之更有效地产生neutralizing antibody
。还有找到一个好的抗体，patent的时候也得知道epitope的不是，虽然epitope
mapping的方法很多，但是能直接看到岂不是最暴力直接的哈哈哈。结构又不单单指结
晶，最近cryoEM的突破确实大大boost了结构生物学的发展，今年的诺奖也是实至名归。
结构生物学最主要的问题还是技术上比较复杂，虽然gap越来越小。哪天解个结构和测
个序那么简单，那才是结构生物学的春天啊~ 当然这个太难了，20种氨基酸加上无数种
三维上的可能性，加上multiple protein可以形成complex，比只有一个维度四种碱基
的DNA复杂度高的太多太多了。所以很难找
到普适的蛋白样品制备的方法。
protease
scaffold
【在 s******c 的大作中提到】
: 现在难得看到这么激烈的有关生物学的讨论了！
: 支持这个答主一下。不过结构生物学的意义多数还是很基础科学的，另外一方面，所谓
: biomedical research大多数也是这样的，研究一些蛋白在疾病中的作用是现在NIH很喜
: 欢的，但是实际上多数的蛋白质并不能作为药物靶点。还有，结构是功能的基础是没错
: 的，但是知道结构对理解功能有多大的作用，就是case by case的事情。各种protease
: enzyme的结构对于功能的研究显然是critical的，不然根本不知道为什么类似的蛋白
: 可以有不一样的底物选择性和不同的催化活性，这方面指导药物开发的例子很多，比如
: HIV的各种逆转录酶的基于结构的药物设计，一些超大分子，比如叶绿体，呼吸链复合
: 物，yigong的splicesome，结构对于功能的理解是决定性的，比如结构出来之后大家才
: 知道呼吸链里电子是怎么传递的，各种小分子是怎么结合的。至于在细胞内做scaffold
d*l
75 楼
理论上蛋白结构的所有信息都隐藏在蛋白的一级序列上，也就是说根据蛋白质的序列就
可以直接计算出蛋白的所有可能结构。但是目前对人类来说还是类似于天顶星技术，版
上一堆看不起生物博后的码农们可以尝试挑战这些最基础的生物课题。
这个方向做的比较好的有David baker。号称可以开山劈湖的数学家物理学家们可以找
找他的paper读读，在你们吹牛逼之余也可以帮帮愚钝的生物千老们一点小忙
target
antibody
【在 V******1 的大作中提到】
: 作为一个没做过膜蛋白的伪structure biologist，赞一下专业回答。
: 再补充一点生物大分子的。结构可能对于大分子比如抗体的指导作用没有receptor/
: ligand或者enzyme/substrate那么看起来那么直接，但也有很大帮助。比如知道target
: 的结构，就可以有针对性地display更感兴趣的epitope，尤其是那些non-linear的
: epitope单单根据序列是没法预测的。反过来说也可以突变掉unwanted epitope来避免
: screen到不想要的抗体。拿到antibody/antigen complex的结构，可以根据结构做有针
: 对性的affinity maturation来进一步优化抗体。design bi-specific甚至tri-
: specific antibody，需要考虑几个target epitope在空间上的位置。做vaccine的，可
: 以根据结构来design engineer的antigen，使之更有效地产生neutralizing antibody
: 。还有找到一个好的抗体，patent的时候也得知道epitope的不是，虽然epitope
可以直接计算出蛋白的所有可能结构。但是目前对人类来说还是类似于天顶星技术，版
上一堆看不起生物博后的码农们可以尝试挑战这些最基础的生物课题。
这个方向做的比较好的有David baker。号称可以开山劈湖的数学家物理学家们可以找
找他的paper读读，在你们吹牛逼之余也可以帮帮愚钝的生物千老们一点小忙
target
antibody
【在 V******1 的大作中提到】
: 作为一个没做过膜蛋白的伪structure biologist，赞一下专业回答。
: 再补充一点生物大分子的。结构可能对于大分子比如抗体的指导作用没有receptor/
: ligand或者enzyme/substrate那么看起来那么直接，但也有很大帮助。比如知道target
: 的结构，就可以有针对性地display更感兴趣的epitope，尤其是那些non-linear的
: epitope单单根据序列是没法预测的。反过来说也可以突变掉unwanted epitope来避免
: screen到不想要的抗体。拿到antibody/antigen complex的结构，可以根据结构做有针
: 对性的affinity maturation来进一步优化抗体。design bi-specific甚至tri-
: specific antibody，需要考虑几个target epitope在空间上的位置。做vaccine的，可
: 以根据结构来design engineer的antigen，使之更有效地产生neutralizing antibody
: 。还有找到一个好的抗体，patent的时候也得知道epitope的不是，虽然epitope
V*1
76 楼
细胞内周围环境肯定也是有作用的，比如chaperone。不过反正machine learning也不
需要知道过程么，说不定可以尝试一下。。但是目前available的结构还是太少，估计
赶不上big data的需求。
【在 d********l 的大作中提到】
: 理论上蛋白结构的所有信息都隐藏在蛋白的一级序列上，也就是说根据蛋白质的序列就
: 可以直接计算出蛋白的所有可能结构。但是目前对人类来说还是类似于天顶星技术，版
: 上一堆看不起生物博后的码农们可以尝试挑战这些最基础的生物课题。
: 这个方向做的比较好的有David baker。号称可以开山劈湖的数学家物理学家们可以找
: 找他的paper读读，在你们吹牛逼之余也可以帮帮愚钝的生物千老们一点小忙
:
: target
: antibody
需要知道过程么，说不定可以尝试一下。。但是目前available的结构还是太少，估计
赶不上big data的需求。
【在 d********l 的大作中提到】
: 理论上蛋白结构的所有信息都隐藏在蛋白的一级序列上，也就是说根据蛋白质的序列就
: 可以直接计算出蛋白的所有可能结构。但是目前对人类来说还是类似于天顶星技术，版
: 上一堆看不起生物博后的码农们可以尝试挑战这些最基础的生物课题。
: 这个方向做的比较好的有David baker。号称可以开山劈湖的数学家物理学家们可以找
: 找他的paper读读，在你们吹牛逼之余也可以帮帮愚钝的生物千老们一点小忙
:
: target
: antibody
d*g
77 楼
谢谢 周末看看
evolution
【在 x****6 的大作中提到】
: 这本书刚出来，应该是最全面的关于人类进化的科普读物，作者自己就是进化生物学家
: ，应该是靠谱的
: https://www.amazon.com/Processes-Human-Evolution-hominins-Neanderthals/dp/
: 0198739915/ref=sr_1_6?ie=UTF8&qid=1507306314&sr=8-6&keywords=human+evolution
: 这里是最新的科学进展，专业文章集
: http://www.sciencemag.org/topic/human-evolution
evolution
【在 x****6 的大作中提到】
: 这本书刚出来，应该是最全面的关于人类进化的科普读物，作者自己就是进化生物学家
: ，应该是靠谱的
: https://www.amazon.com/Processes-Human-Evolution-hominins-Neanderthals/dp/
: 0198739915/ref=sr_1_6?ie=UTF8&qid=1507306314&sr=8-6&keywords=human+evolution
: 这里是最新的科学进展，专业文章集
: http://www.sciencemag.org/topic/human-evolution
x*6
78 楼
虽然不是做结构的，但是我对baker的东西是存疑的。
他的东西大多是计算加实验筛选，最后report一组牛逼的发现。而且用的是他实验室自
己开发的算法/方法。别人很难评价。
如果一个方法真的牛逼，应该是可以推广的。至今还没有看到其他实验室的人用他的方
法。
【在 d********l 的大作中提到】
: 理论上蛋白结构的所有信息都隐藏在蛋白的一级序列上，也就是说根据蛋白质的序列就
: 可以直接计算出蛋白的所有可能结构。但是目前对人类来说还是类似于天顶星技术，版
: 上一堆看不起生物博后的码农们可以尝试挑战这些最基础的生物课题。
: 这个方向做的比较好的有David baker。号称可以开山劈湖的数学家物理学家们可以找
: 找他的paper读读，在你们吹牛逼之余也可以帮帮愚钝的生物千老们一点小忙
:
: target
: antibody
他的东西大多是计算加实验筛选，最后report一组牛逼的发现。而且用的是他实验室自
己开发的算法/方法。别人很难评价。
如果一个方法真的牛逼，应该是可以推广的。至今还没有看到其他实验室的人用他的方
法。
【在 d********l 的大作中提到】
: 理论上蛋白结构的所有信息都隐藏在蛋白的一级序列上，也就是说根据蛋白质的序列就
: 可以直接计算出蛋白的所有可能结构。但是目前对人类来说还是类似于天顶星技术，版
: 上一堆看不起生物博后的码农们可以尝试挑战这些最基础的生物课题。
: 这个方向做的比较好的有David baker。号称可以开山劈湖的数学家物理学家们可以找
: 找他的paper读读，在你们吹牛逼之余也可以帮帮愚钝的生物千老们一点小忙
:
: target
: antibody
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