止疼药不能乱吃！Cell：肠道中疼痛神经元在肠炎期间促进释放更多保护性粘液

长期以来，人们一直认为疼痛是进化过程中最可靠的工具之一，它可以检测到伤害的存在，并发出身体问题毛病的信号，告诉我们需要注意身体了。但是，但如果疼痛不仅仅是一个警钟？如果疼痛本身就是一种保护呢?

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、芝加哥大学和瑞典哥德堡大学的研究人员发现小鼠肠道中的疼痛神经元---伤害感受神经元（nociceptor neuron）在正常情况下调节保护性粘液的存在，并在炎症状态下刺激肠道细胞释放更多粘液。相关研究结果于2022年10月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection”。

这项新的研究详细说明了一个复杂的信号级联反应的步骤，显示疼痛神经元与杯状细胞（goblet cell）行了直接交谈。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所免疫生物学副教授Isaac Chiu说：“事实证明，疼痛可能以更直接的方式保护我们，而不是用传统的方式检测潜在的伤害并向大脑发送信号。我们的研究显示了肠道中介导疼痛的神经元如何与附近的肠道上皮细胞对话。这意味着神经系统在肠道中的主要作用不仅仅是给我们带来不愉快的感觉，它是肠道屏障维护的关键角色，也是炎症期间的一种保护机制。”

我们的肠道和呼吸道上布满了杯状细胞。杯状细胞因其杯状外观而得名，它们含有由蛋白和糖类组成的凝胶状粘液，作为保护性涂层，保护器官表面免受磨损和损害。这项新的研究发现，当与肠道中的疼痛神经元直接相互作用而被触发时，肠道杯状细胞会释放保护性粘液。

在一组实验中，研究人员观察到，缺乏疼痛神经元的小鼠产生的保护性粘液较少，它们的肠道微生物组成发生了变化---肠道中有益和有害的微生物失去平衡，也称为肠道菌群失调（dysbiosis）。为了阐明这种保护性的交谈是如何发生的，他们分析了疼痛神经元存在和不存在的情况下杯状细胞的行为。

他们发现，杯状细胞的表面含有一种叫做RAMP1的受体，确保这些细胞能够对邻近的疼痛神经元作出反应，这些神经元被饮食和微生物信号以及机械压力、化学刺激或温度的急剧变化激活。实验进一步表明这种受体与邻近的疼痛神经元在受到刺激时释放的一种叫做CGRP的化学物结合在一起。他们发现RAMP1受体也存在于人类和小鼠的杯状细胞中，从而使它们对疼痛信号有反应。

研究进一步指出，某些肠道微生物的存在激活了CGRP的释放，以维持肠道的平衡。

Chiu说：“这一发现告诉我们，这些神经元不仅被急性炎症触发，而且在基线时也被触发。只要有普通的肠道微生物在身边，似乎就会能够激活这些神经元，并导致杯状细胞释放粘液。这种反馈回路确保了肠道微生物向这些神经元发出信号，这些神经元调节粘液，而粘液则保持肠道微生物的健康。”

这项新的研究显示除了微生物的存在，饮食因素也在激活疼痛受体方面发挥了作用。当这些作者给小鼠服用辣椒素（capsaicin）---红辣椒辣椒中的主要成分，能引发强烈的急性疼痛---时，小鼠的疼痛神经元迅速被激活，导致杯状细胞释放大量的保护性粘液。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.024。

相比之下，缺乏疼痛神经元或杯状细胞CGRP受体的小鼠更容易患结肠炎。这一发现可能解释为什么肠道菌群失调的人可能更容易患结肠炎。当研究人员给缺乏疼痛神经元的小鼠注射传导疼痛信号的CGRP时，它们的粘液分泌迅速改善。即使在没有疼痛神经元的情况下，这种治疗也能保护小鼠免受结肠炎的影响。这一发现表明，CGRP是导致保护性粘液分泌的信号级联反应的一种关键促进分子。

论文共同第一作者、Chiu实验室博士后研究员Daping Yang表示：“疼痛是诸如结肠炎之类的肠道慢性炎症的常见症状，但我们的研究表明，急性疼痛也起着直接的保护作用。”

抑制疼痛可能带来的弊端

该实验显示，缺乏疼痛受体的小鼠在结肠炎发生时也遭受更严重的损伤。他们说，鉴于止痛药经常被用来治疗结肠炎患者，考虑阻断疼痛可能带来的不利后果可能很重要。

Chiu表示：“在有肠道炎症的人中，主要症状之一是疼痛，这种疼痛信号的某些部分可能作为一种神经反射直接起到保护作用，这就提出了重要的问题，即如何以一种不会导致其他伤害的方式仔细控制疼痛。”

此外，研究人员表示，一类抑制CGRP分泌的常见偏头痛药物可能通过干扰这种保护性疼痛信号而损害肠道屏障组织。

Chiu说，“鉴于CGRP是杯状细胞功能和粘液分泌的化学介质，如果我们长期阻断偏头痛患者的这种保护机制，如果他们长期服用这些药物，会发生什么？这些药物是否会干扰粘膜表层和人们的肠道微生物组？”

杯状细胞在肠道中有多种其他功能。它们为抗原提供了一个通道，并且能产生保护肠道免受病原体侵害的抗菌化学物。

Yang表示：“从我们目前的研究工作中产生的一个问题是，疼痛神经是否也能调节杯状细胞的这些其他功能。另一条调查路线是探索CGRP信号通路的中断，并确定这种通路中断是否在有炎症性肠病遗传倾向的患者中起作用。”

在早前的一项研究（Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.014）中，Chiu及其研究团队发现嵌入到小肠中的疼痛神经元和派尔集合淋巴结（Peyer's patch）上布满的微皱褶细胞（microfold cell, M细胞）可被沙门氏菌的存在所激活，其中M细胞是沙门氏菌和其他危险细菌入侵小肠的主要入口点。一旦被激活，这些神经元就会采取两种防御策略来阻止沙门氏菌感染肠道并扩散到身体的其他部位。

实验表明，在沙门氏菌存在的情况下，肠道中的疼痛神经元会通过释放一种称为CGRP的神经化学物而进行反击，这会减慢M细胞的分化，从而减少沙门氏菌能够使用的入口点数量。

此外，他们的实验表明，这些神经元会发起另一种形式的防御。通过释放CGRP，它们增加了称为分节丝状菌（segmented filamentous bacteria, SFB）的保护性肠道细菌的数量，这些细菌除了具有其他有益功能外，还可以阻止沙门氏菌入侵。它们究竟是如何做到的还不清楚，但是Chiu及其同事们说，一种合理的机制可能是SFB细菌使用它们微小的小钩子将自身附着在肠壁上并形成可以阻止这种致病性细菌的排斥涂层。

这种两种防御机制均在具有完整肠道神经元的小鼠中可靠地发挥作用。然而，在缺乏这些肠道神经元的小鼠中，情形并非如此。确实，具有失活的肠道神经元的小鼠的肠道活检结果显示，相比于具有完整的肠道神经元的小鼠，沙门氏菌以更高的速率渗透到它们的派尔集合淋巴结中。这些缺乏肠道神经元的小鼠在它们的肠道中也具有更少的保护性SFB细菌。毫不奇怪，与具有完好的肠道神经元的小鼠相比，这些小鼠感染沙门氏菌的几率更高，传播范围也更广。