余宏杰课题组在肠道病毒A71型（EV-A71）感染的血清流行病学研究领域取得重要进展
近期，复旦大学余宏杰课题组在肠道病毒A71型（EV-A71）感染的血清流行病学研究领域取得重要进展，研究结果以“Seroepidemiology of enterovirus A71 infection in prospective cohort studies of children in southern China, 2013-2018”为题，于2022年11月26日在线发表在Nature Communications（论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-34992-1）。
手足口病（HFMD）是由多种肠道病毒血清型引起的一种儿童常见传染病，主要由肠道病毒A71型（EV-A71）和柯萨奇病毒A16型（CVA16）引起。在亚太地区，尤其是中国造成了沉重的疾病负担。其中，EV-A71是导致重症（如神经系统并发症和/或心肺受累）和死亡的主要血清型。针对肠道病毒目前尚无特异抗病毒药物。EV-A71灭活疫苗已在我国上市，CVA16相关疫苗正在研发中。疫苗的最佳接种年龄、是否需要强化免疫，以及能否通过免疫母亲保护低龄婴幼儿等关键科学问题尚未解决。
自2013年起，余宏杰课题组聚焦上述关键科学问题，联合湖南省疾控中心和中国疾控中心在湖南省安化县开展了系统、深入的研究：（1）开展基于医院的手足口病病原学研究，深入调查了肠道病毒的完整病原谱，研究了不同肠道病毒血清型在多个流行季节的流行病学特征（Clinical Infectious Diseases，2018）；（2）建立了母婴配对队列，并进行长期随访，阐明了母亲EV-A71和CVA16抗体跨胎盘传输效率和母传抗体的动态变化特征，提出应尽早在1月龄时开展EV-A71疫苗接种（Lancet Infectious Diseases，2021），而1.5月龄至1岁间是CVA16疫苗的最佳接种时间（BMC Medicine，2022），并建议探索母亲孕前或孕期接种以保护低龄婴幼儿。
2016年，EV-A71疫苗批准用于6-71月龄婴幼儿，属于非免疫规划类疫苗，自愿、自费接种。中国疾控中心建议≥6月龄易感儿童尽早接种EV-A71疫苗，鼓励在12 月龄前完成接种程序。疫苗批签发数据显示，6月龄-2岁和3-5岁儿童EV-A71疫苗接种率仍然很低，分别低于20%和10%。确定儿童EV-A71易感人群比例、感染发生率以及自然感染后抗体的动态变化，对于完善疫苗接种策略，推动疫苗纳入国家免疫规划至关重要。
为此，课题组在湖南省安化县开展了1-9岁儿童队列的血清流行病学及随访研究，并整合母婴配对队列，全面刻画了0-12岁儿童年龄别易感人群（滴度<16）比例、多个流行季节EV-A71新感染（定义为配对血清中和抗体滴度从<16升高至≥16）发生率，以及自然感染后中和抗体的动态变化等。结果显示，5岁之前EV-A71易感人群比例呈倒V形，而后在较低水平趋于稳定（图1a）。即新生儿获得的母传抗体随年龄增长而迅速衰减，易感人群快速累积，1月龄时占比56.3%，2月龄时达到75.9%。随后因自然感染易感人群占比有所下降，分别有2/3和1/3儿童在3岁和5岁时依然对EV-A71易感。
图1. EV-A71易感人群比例和新感染率（阳性阈值为16），以及EV-A71相关手足口病发病率。a.易感人群比例；b. EV-A71新感染发生率；c.湖南省EV-A71相关手足口病发病率。
2013-2016年，1-9岁队列人群每年约5%-8%儿童感染EV-A71。EV-A71新感染发生率在6月龄之前呈上升趋势，然后下降，但在3-5岁时仍然很高（图1b）。EV-A71相关手足口病的发病率也呈类似模式，随着年龄增长在2岁时达到峰值，然后下降，但在3-5岁时仍保持较高水平（图1c）。
继母传抗体随年龄增长迅速衰减后，自然感染的累积导致队列人群EV-A71中和抗体水平逐步升高（图2a）。自然感染阳性儿童中，EV-A71中和抗体GMT随年龄升高而下降。尽管如此，12岁儿童的抗体滴度仍高于64（图2b）。随着抗体滴度下降，自然感染个体逆转回易感状态的可能性增加，但在11岁时仍然很低（仅7.2%）。分层分析显示，初始抗体滴度越低，逆转回易感状态的可能性越大（图2c）。如果初始抗体滴度低于64，11岁时逆转回易感状态的概率超过50%。
图2. EV-A71中和抗体的几何平均滴度（GMT），以及自然感染后回归易感状态的可能性。a.各年龄组的GMT；b.EV-A71中和抗体阳性儿童的GMT（排除母传抗体阳性者血清）；c.自然感染后回归易感状态的概率。
以上结果表明，EV-A71易感者和新感染发生率主要集中在6岁以下儿童，尤其是6月龄以下婴幼儿。我国台湾地区研发的EV-A71疫苗三期临床试验显示，2月龄婴幼儿接种安全、可耐受，能够100%预防EV-A71相关疾病。本研究指出，为保护低龄婴幼儿，应将EV-A71疫苗接种适宜年龄提前至6月龄之前，建议针对我国已注册的EV-A71疫苗进一步研究6月龄以下婴幼儿接种所需剂量、安全性和保护效力/效果等。考虑到6月龄至5岁儿童中易感人群比例、EV-A71感染发生率以及EV-A71相关手足口病发病率均较高，建议对该年龄段儿童进行强化免疫。尽管总体而言，已感染儿童逆转回易感状态的概率较低，考虑到部分自然感染后抗体较低者发生逆转的可能性增加，以及免疫接种实践的易操作性，建议EV-A71疫苗接种不区分既往感染史。本研究对预防和控制手足口病尤其是优化EV-A71疫苗免疫策略具有重要科学意义。
复旦大学公共卫生学院副教授杨娟、2017级博士生廖巧红、博士后周永红，湖南省疾控中心罗垲炜、中国疾控中心刘凤凤和上海巴斯德研究所邹罡为共同第一作者，复旦大学公共卫生学院余宏杰教授为通讯作者。本研究得到国家自然科学基金委（82130093）和李嘉诚基金会（NO.LG33）等项目的资助。
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