药物与生物｜饶毅讲课短视频选段：（14）（15）及其相应第十二章全文

（短视频    15）

《生物学概念与途径》第12章

12    药物与生物

生物的研究和药物的研发可以相辅相成：研究生物可以产生药物，研究药物可以理解生物。按照生物学原理，可以提出药物筛选的方法和途径；通过研究药物作用的机理，可以帮助理解生物学原理。

作为科学的一部分，生物学研究的对象是自然界中的生物，其目的是探索生物的奥秘、认识生物的规律。它也具有应用意义：促进和改善人类的健康。其中重要的手段是获得治疗人类疾病的药物。而研究药物也可以反过来帮助揭示生物过程的机理。

人类对于药物的认识起源很早，世界各地区都出现过传统药。药物的科学研究与人类对于化学的认识和生理学的理解密切相关。化学分析和化学合成困难的时代，难以分析和产生新的药物。生理学基础缺乏的时代，不易理解药物作用机理。需要生物学和化学的共同进步，才能合理设计药物。从包括传统药的天然物质中分离提取有药效的化学分子，标志着现代药物学的诞生。

12.1    药物的效果

目前认为苏格兰出生的海军军医James Lind（1716-1794）首创了严格检验药物作用的记录。

长期出海的人会出现坏血病，有人认为桔子或柠檬有治疗作用。1747年，Lind在Salisbury号英国军舰上用12位水手进行了对照试验，每组两人，第一组用苹果汁、第二组食品添加剂硫酸、第三组醋、第四组海水、第五组桔子和柠檬、第六组大麦汤。他的结果显示：第五组有效，第一组稍有改善。他从海军退役后，发表了这些结果（Lind，1753）。Lind不是提出坏血病治疗方法的第一人，但他是第一位进行药物效果对照试验者。

1799年，德国科学家Adolph Friedrich Nolde （1764-1813）提出验证药物疗效需要动物和人体试验，要有正常人也要有病人，而且需要避免病人知道用药情况而有偏见（Muscholl，1995）。

德国医生Johann Christian Reil (1759-1813)于1799年发表《未来药理学原则》一文，列出8项原则：需要好的常识、有质疑精神，研究需要标准化，用病人做研究也同样，实验需要可以经常、在同样条件下能够重复，一个药物应该单独检验、不宜与其他合用，作用应该特异、而非含糊，需要直接经历观察药物作用，药学名称需要清晰（Reil，1799；Gaw，2016）。

有这些先驱性工作，才有今天药物要求分期严格试验：动物试验之后，需要经过至少三期临床试验，确定对人的副作用在可以接受的范围之内，在较多人群中显示治疗作用。

12.2    药物分子

今天人类处方药，大部分是近两百年来才明确或出现的化学分子。天然物质中含药物，但一般需要分离纯化获得药物分子，经过化学分析确定其分子式，再全合成。

发现阿司匹林的历史比较漫长。猴可能就知道吃柳树皮，人类可能在6000年前就用过柳树皮。

1763年英国神父Edward Stone (1702-1768)致信皇家学会，介绍其六年来用柳树皮治疗发热（Stone，1763）。1876年，苏格兰医生Thomas MacLagan(1838-1903)发表文章介绍柳树皮治疗风湿热的痛疼和发热（MacLagan，1876）。意大利（Fontana，1824；Rigatelli，1824）、德国科学家分离纯化柳树皮化学成分，最后法国科学家获得较纯的水杨酸的糖甙（Leroux，1830）。意大利科学家Raffaele Pirìa (1814-1865)确定其分子式（Pirìa，1838）。德国科学家无意中合成了乙酰水杨酸（Gerhardt，1853）。

德国Bayer公司从染料转药厂后，其药学部由犹太科学家Arthur Eichengrün (1867-1949)领导、药理部由Heinrich Dreser (1860-1924)领导。Eichengrün安排Felix Hoffmann (1868-1946)合成水杨酸的衍生物，1897年Hoffmann用较简易而稳定的方法合成了乙酰水杨酸，Dreser证明治疗作用很好（Dreser，1899）。Bayer药厂1899年起以阿司匹林商品名在德国开始销售，1900年起在美国销售，风靡全球。

法国化学家Pierre-Joseph Pelletier (1788-1842)与Joseph Bienaimé Caventou (1795-1877)成功地从植物中分离到士的宁(1818)、奎宁(1820)、咖啡因(1821) 等(Pelletier and Caventou，1818，1819)。

从植物金鸡纳树皮获得的奎宁(金鸡纳霜)成为其后一百多年治疗疟疾的主要药物，直到其衍生物出现。

由于疟原虫的抗药性和金鸡纳树的来源有限等原因，在二战期间和越战期间都对新的抗疟疾药物有迫切需求。1940年代在中国重庆和上海工作的张昌绍实验室以及其合作的化学家赵承瑕、高怡生等从中药常山分离获得有抗疟作用的常山碱和常山新碱(Jang and Chou, 1943; Jang et al., 1946, 1948; Chou, Fu and Kao, 1948)。

1960年代末至1970年代初，中国北京的中医研究院药物研究所屠呦呦等分离纯化到有抗疟作用的青蒿素（Qinghaosu Coordinating Research Group, 1977)。

今天广谱的抗癌药物紫杉醇，也来自植物(Wani et al., 1971; Schiff, Fant and Horwitz, 1979)。

并非所有可用于治疗的物质都需要分离纯化，极少数本身就是单体分子的形式存在于自然界。

例如，砒霜是三氧化二砷。虽然中外历史上都有人怀疑砒霜不仅是剧毒而且可能有治疗作用的传说和试用，但明确其治疗作用的是中国哈尔滨的张亭栋医生。1970年代，他和同事确定三氧化二砷可以治疗急性早幼粒白血病(Zhang et al., 1973；Zhang and Rong,1979)。

12.3    化学治疗

犹太裔德国科学家Paul Ehrlich（厄立希，1854-1915）推动实验治疗学发展，催生了“化学治疗”，并提出药物筛选的方法。

厄立希中学开始对科学感兴趣，特别是化学。比他大九岁的表哥Carl Weigert（1845-1904）是病理学家，曾带还是中学生的厄立希去实验室看细胞染色。因德国的大学生可以自由转学，厄立希去过多个大学，从Breslau开始，转Strasbourg、Breslau、Leipzig。他接触到解剖学家Heinrich Wilhelm von Waldeyer（1836-1921）、化学家Adolf von Baeyer（1835-1917，合成靛蓝染料）、病理学家Julius Cohnheim（1839-1884），遇到过当时还籍籍无名的乡村医生Robert Koch（1843-1910）。在医学院期间，他研究了多种染料对组织、细胞的染色。23岁时，厄立希发表第一篇论文“苯胺染料及其显微技术中应用的知识贡献”（Ehrlich，1877）。24岁时发表医学博士论文题为“组织染色的理论与实践贡献”，第一部分为“染色的化学概念”，第二部分“苯胺染料及其化学、技术、组织学关系”（Ehrlich，1878），认为染色是化学反应、不是物理吸附，染色的特异性与染料的化学结构有关。生物化学反应动力学专家、米曼方程式提出者Leonor Michaelis（1875-1949）认为厄立希在其博士论文就意识到外源物质通过化学结合细胞的物质是染色的本质，预见了侧链学说（Michaelis，1919）。科学史家Maria-Louise Eckmann认为这一思想贯穿厄立希一生的研究（Eckmann，1959）。

医学院毕业后后厄立希到柏林的Charité医院工作十年，在血液学方面做出重要发现。厄立希研究了机体对氧的需求，提出氧化还原与染色的关系。他的论文预示他今后的“侧链学说”（Ehrlich，1885）。1882年，Koch发现结核杆菌后，厄立希访问了Koch的实验室，发明了结核杆菌的染色方法。1885年厄立希在Charité医院的科室负责人去世，换了领导后，厄立希与其关系很不好。厄立希也患了结核，1888年病假后未回Charité医院。痊愈后，他在岳父资助下，自己开实验室，研究过可卡因，也研究了植物毒素。

1890年秋，当年的乡村医生的Koch已因为发现炭疽杆菌和结核杆菌而成为微生物学权威。他邀厄立希到其柏林的Moabit市立医院任职。Koch建立“传染病研究所”。1890年，研究所的Emil von Behring和北里柴三郎在抗体研究突破之后，厄立希也在抗体研究有重要贡献。1896年厄立希得到支持建立“血清研究和检验研究所”，1899年，厄立希的研究所搬到法兰克福，改名为实验治疗研究所。研究所也支持和培养了英国药理学家Henry Dale（1875-1968）等重要科学家。

厄立希对现代药物治疗学的作用，不亚于他对免疫学的作用。在理论上，他与“受体”概念的发展有关。在实践上，他提出可以筛选类似的化学分子，从中找到只杀感染病菌、而不影响人的药物，开创了化学治疗（chemotherapy）：经典的化学治疗是用合成的化学分子直接作用于感染的病原菌（Dale，1960）。

12.4    化学治疗药物作用的结合原理

厄立希在组织学、免疫学和药理学等多方面做出了重要的贡献。他的化疗工作与另两方面有联系。他首先集中精力的第一个领域是染色（Ehrlich，1956），组织染色固然是他发现一些细胞的基础，但也导致他研究结合病原菌的染料，从而认为分子结合是治疗的必要基础。他的第二个领域是免疫（Ehrlich，1959），而研究过程中提出受体的概念和积累治疗的经验，也为他第三个领域（化学治疗）打下了伏笔（Ehrlich，1960）。筛选化学分子的方法成为现代药物工业的基础。

厄立希的表哥Carl Weigert是第一位用染料染细菌的科学家。这是厄立希从染料角度开始研究药物的缘由之一。与染料一样，药物作用需要直接接触的概念在厄立希之前已经知道。厄立希进一步推出化学治疗药物的结合原理（Principle of Fixation）： 只有结合才能有效（corpora non-agunt nisi fixata）。药物有结合基团（haptophoric group）和毒性基团（toxophoric group）（Ehrlich，1913）。

1881年，厄立希发现亚甲蓝可以染细菌（Ehrlich，1881）。1884年丹麦科学家Christian Gram (1853-1938) 发明了对细菌分类迄今仍非常有用的革兰氏染色法。1885年，厄立希发现亚甲蓝注射到活体动物后染色神经系统（Ehrlich，1885）。1890年，他和Arthur Leppman (1854-1897)用亚甲蓝治疗神经和风湿病（Ehrlich and Leppman，1890）。1891年，Paul Guttmann (1834-1893)和厄立希认为：亚甲蓝在体外可染导致疟疾的疟原虫，而亚甲蓝注射入体内可以进到红细胞，那么就有理由用亚甲蓝治疗疟疾。因此他们试了给两位病人（21岁的男仆和57岁的水手）注射亚甲蓝，都起了一定作用（Guttmann and Ehrlich，1891）。不过其作用不如当时已经有的奎宁，所以没有推广，但给Ehrlich以后做化学治疗打下了基础。1902年，厄立希和日本来的志贺洁(Kiyoshi Shiga，1871–1957)系统地筛选了几百种合成化合物对动物感染的治疗作用（Felsenfeld，1957）。1904年，他们发现锥虫红可以治疗锥虫感染，但锥虫会出现抗药性（Ehrlich and Shiga，1904）。

厄立希区分化疗药物有两种不同作用：一种是药物抑制病原体繁殖（therapia sterilisans），一种是药物杀死病原体(therapia sterisans magna)。

12.5    药物分子的筛选

药物构效关系的研究由德国和英国科学家所开创（Ehrlich，1898）。1859年，德国化学家Carl Stahlschmidt（1831-1902）发现士的宁分子甲基化后，不再引起肌肉强直，而产生类似筒箭毒的毒性（Stahlschmidt，1859）。英国爱丁堡大学的有机化学家Alexander Crum Brown （1838-1922）和Thomas Fraser（1841-1920）在此基础上合成一系列化合物，发现化学结构与生物活性的关系（Crum-Brown and Fraser，1868，1869）。

厄立希率先利用已知的药效关系，发明药物筛选方法（Riethmiller， 2005）。

厄立希的方法分两步：首先找到一个有治疗作用的化学分子（现在称为先导化合物），第二步是对它进行化学修饰和改造，获得一大批衍生分子，通过筛选找到作用最佳、副作用最弱的分子（Ehrlich，1907；1910）。厄立希的方法迄今仍然广泛使用（Kaufmann，2008）。

导致非洲昏睡病的锥虫，是厄立希首创方法的应用领域。当时锥虫病研究主要是法国巴黎的巴斯德研究所、英国利物浦的热带医学学院、和德国法兰克福的Georg-Speyer研究所。当时找到三类治疗锥虫病的分子：二苯甲胺类染料(其中副台红效果最好)、联苯胺（其中以锥虫红最佳）、砷剂（Ehrlich，1907）。应用砷剂治疗锥虫病是发现疟原虫导致疟疾的法国医生Alphonse Laveran (1845–1922)。他也发现非洲嗜睡病的病因是锥虫。1903年，他发现砷剂对锥虫病有作用，但在体内效果不佳，可与锥虫红联合用药（Ehrlich，1906）。

1905年，在英国利物浦热带医学院工作的加拿大医生Harold Thomas（1875-1931）与同事Anton Breinl（1880-1944）发现含砷的化合物atoxyl在动物实验中对锥虫病有作用(Thomas and Breinl，1905)。1903年，厄立希和志贺洁也曾试过atoxyl，但在试管中没有观察到其对锥虫的作用，因而放弃了。在得知英国的结果后，厄立希决定寻找相关的新分子，试图得到治疗作用更好、毒性更低的药物（Ehrlich，1910）。

Atoxyl是由当时在法国Montpellier大学工作的Antoine Béchamp（1816-1908）所合成的，他认为其化学结构是砷酸和苯胺的酰胺（Béchamp，1863）。厄立希与Alfred Bertheim (1879-1914)发现atoxyl其实是对氨基苯砷酸（Ehrlich and Bertheim，1907; Ehrlich，1907）。虽然是同分异构体，这两种结构有相当大的差别。

Béchamp曾用atoxyl治疗非洲昏睡病，但作用有限、损害视神经的副作用大。

在理解了atoxyl的正确结构后，厄立希和Bertheim进行了结构修饰，制造了一大批化合物。因为氨基在苯环对面位置，所以很容易修饰。例如，在氨基上加乙酰得到arsacetin（亦称acetylatoxyl）编号为306，其治疗作用提高，在小鼠可达百分之百（Ehrlich，1907），但有其他毒性（如损害前庭神经）。但306在体外没有作用，推断可能在体内还被修饰了才有作用。他们还合成了其他分子，并检测了其对锥虫病的治疗作用，有些如418（arsenophenylglycine,偶砷苯基甘氨酸）作用提高、副作用减少。

1905年，德国动物学家Fritz Schaudinn (1871–1906)和医生Erich Hoffmann (1868–1959)发现梅毒的致病原因是梅毒钩端螺旋体，Hoffmann建议厄立希试用砷剂治疗梅毒。厄立希忙于锥虫病，在1907和1909年没进行过梅毒的治疗，但把自己已有的砷剂给发现淋病病原体的朋友Albert Neisser (1855-1916)，请他在梅毒的猴子模型上检验治疗作用，给Neisser的分子之一是606（第六批化合物的第六个分子），Neisser没有发现其治疗作用。

在锥虫病治疗告一段落后，也有了日本北里柴三郎推荐的学生秦佐八郎（Sahachiro Hata，1873-1938）到厄立希实验室做助手，厄立希决定专注梅毒治疗（Ehrlich，1910）。1909年秦佐八郎用兔的梅毒模型筛选厄立希研究所已有的砷剂。他发现：606具有显著的治疗梅毒的作用（Ehrlich and Hata，1910）。早在1907年，厄立希研究所的Bertheim就合成了的606，化学名称为二羟基二氨基联砷苯（亦称arsphenamine，胂凡纳明，商品名Salvarsan）。但等到秦佐八郎才发现其治疗梅毒的作用。经过更多的动物实验和人类试验后，厄立希和秦佐八郎于1910年在“内科学大会”报告606的作用，引起极大反响，各地立即有很多要求进行进一步试验。广泛的验证证明606确实有治疗梅毒的作用，其推广使得五年内欧洲的梅毒减少到一半。不过也有人反对应用，俄国东正教曾认为梅毒是神对不道德者的处罚，不应该治疗。

606也有副作用和其他问题。1914年，合成了水溶性较好、副作用较小的914（neoarsphenamine）。1930年，发现厄立希实验室以前合成的599（oxophenarsine）效果更好。自此至青霉素应用之前，599是治疗梅毒的最常用药物。

厄立希于1906年提出“魔弹”的概念：理想的魔弹是只对病原体有亲和力并起损害或杀伤作用，而对人体没有亲和力、亦无损伤作用（Ehrlich，1906）。606是一例，914、599更接近“魔弹”。

606开创了抗生素革命（Gensini, Conti and Lippi，2007；Bosch and Rosich，2008）。1932年，德国的Gerhard Domagk（1895-1964）用厄立希同样方法筛选治疗细菌性感染的过程中，发现含磺胺的红色染料可以治疗小鼠的链球菌感染。他于1935年发表这些结果，这一分子以后商品名为百浪多息，代表磺胺类抗生素的诞生。

1928年9月3日，英国伦敦圣玛丽医院的Alexander Fleming (1881-1955)旅游回实验室后发现在一个培养皿中葡萄球菌生长在一边，而另外一边出现了霉菌感染，靠近霉菌的培养基上面没有葡萄球菌生长。

他注意到这一偶然现象，进一步研究发现特定的霉菌（青霉菌）可以产生对热不敏感的分子，抑制一些种类的细菌（但不抑制其他细菌）的生长。

青霉菌分泌的抑菌分子，被德国移民英国的犹太科学家Ernst Chain (1906-1979)和澳大利亚移民英国的Howard Florey (1898-1968) 以及他们的同事最有效的提取。1940年5月25日，他们用部分纯化的分子在小鼠实验证明有效，以后进一步得到验证，他们称其中的化疗物质为“青霉素”（Chain et al.，1940）。1941年1月他们第一次将青霉素用于人的细菌感染，观察到了显著的治疗作用，以后被一系列试验所验证（Abraham et al.，1941）。经过一系列工作，他们和同事最终获得了纯化的青霉素。

12.6    结语

抗菌药物极大改善了人类健康。经济发展带来的整体进步、疫苗、和抗生素可能是二十世纪人类寿命显著提高的三个最主要原因。厄立希参与了其中两方面的工作，抗体和抗菌药物，特别是在抗菌药物发明方面有开创性研究。

厄立希之前的科学家认识到药物分子需要直接结合其作用的对象（如抗菌药物需要结合病原菌），厄立希研究染料对病原菌的作用，其他人先发现砷剂的作用。厄立希确定有效砷剂的分子结构式，通过改造它获得衍生化合物，得到作用更强、副作用更小的药物。青霉素的特异性远高于砷剂，更符合所谓魔弹的描述。青霉素可以治疗一批当时常见的病原菌感染，是人类的福音。其后链霉素（Schatz, Elizabeth and Waksman，1944）、氯霉素（Ehrlich et al.，1947）、四环素（Duggar, 1948；Finlay et al.，1950；Stephens et al.，1952；Conover et al.，1953）、红霉素（McGuire et al.，1952）、万古霉素（McCormick et al., 1956）、庆大霉素（Weinstein et al.，1963）等等如雨后春笋不断被发现，各有特色，控制了很多感染性疾病，特别是细菌和真菌感染。

虽然今天有更多的寻找药物的方法，但二十世纪初所用的药物筛选方法仍然沿用至今，为合理药物设计的重要方法之一。

生物学研究的一个应用是产生新的药物，治疗人类疾病。厄立希的工作开创了药物筛选的一个模式，百年来屡战屡胜、经久不衰。

注1：Gren 于1790年创办德国《物理学杂志》，Reil 于1795年创办德国《生理学杂志》

注2：Meyer指导和影响过四位诺奖得主：1934的George Hoyt Whipple （1878-1976）, 1936的Otto Loewi (1873-1961), 1938的Corneille Heyman (1892-1968) 和1947的 Carl Ferdinand Cori (1896-1984)。

注3：Ehrlich的老师Adolf von Baeyer获1905年诺贝尔化学奖、Robert Koch获1905年诺贝尔生理或医学奖。厄立希因免疫学的贡献于1908年获得诺贝尔医学奖。

注4：Alphonse Laveran因为发现疟原虫而获1905年诺贝尔生理或医学奖。

注5：亚甲蓝的研究，在厄立希的学生Wilhelm Röhl（1881-1929）继续推动下，Bayer药厂设计了其更多衍生物，希望找抗疟新药。Bayer在1931年找到quinacrine，抗疟有效。Bayer的Hans Andersag（1902-1955）于1934年合成了他称为Resochin的药物，但当时检验其作用的反馈是有抗疟作用，但毒性更大。经过转辗反复，美军在第二次世界大战期间了解到这一药物，其抗疟作用更好、而副作用更小。1946年美国推出它，按霍普金斯大学药理系主任Elie Kennerly Marshall (1889-1966)命名为氯喹。

注6：Gerhard Domagk获1939年诺贝尔生理或医学奖。

注7：Fleming、Chain和Florey获1945年诺贝尔生理或医学奖。

注8：阿司匹林作用的机理为英国科学家于1971年所发现，抑制前列腺素合成酶（Vane, 1971; Smith and Willis, 1971）。体内有多种前列腺素，分别起发挥不同作用。外周前列腺素的作用包括刺激痛觉神经末梢，也包括炎症反应。前列腺素在中枢的作用包括影响体温。

参考文献

Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA and Florey HW (1941) Further observations on penicillin. Lancet 238:177-189.

Adams JE (1976) Naloxone reversal of analgesia produced by brain stimulation in the human. Pain 2:161-166.

Béchamp A (1863) De l’action de la chaleur sur l’arséniate d’aniline et de la formation d’un anilide de l’acide arénique. Comptes rendus Academie des Sciences 56:1172-1175.

Bosch F and Rosich (2008) The contributions of Paul Ehrlich to pharmacology: a tribute on the occasion of the centenary of his Nobel prize. Pharmacology 82:171-179.

Chain E, Florey HW, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA, Orr-Ewing J and Sanders AG (1940) Penicillin as a chemotherapeutic agent.Lancet 239:226-228.

Chou TQ (赵承瑕), Fu FY (傅丰永), Kao YS (高怡生) (1948): Antimalarial constituents of the Chinese drug Chang Shan, Dichroa febrifuga Lour. Journal of the American Chemical Society 70:1765-1767.

Conover LH, Moreland WT, English AR, Stephens CR and Pilgrim FJ (1953) Terramycin. XI. Tetracycline. Journal of the American Chemical Society 75:4622-4623.

Crum-Brown A and Fraser TR (1868)On the connection between chemical constitution and physiological action; Part I.-on the physiological action of the salts of the ammonium bases derived from strychnia, brucia, thebaia, codeia, morphia, and nicotia. Journal of Anatomy and Physiology 25:224-242.

Crum-Brown A and Fraser TR (1869)On the connection between chemical constitution and physiological action; Part II.-on the physiological action of the ammonium bases derived from atropia and conia. Journal of Anatomy and Physiology 25:693-739.

Dale HH (1960) Introduction. Collected Work of Paul Ehrlich, edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London.

Domagk G (1935) Ein Beiträg zür Chemotherapie der bakteriellen Infektionen. Deutsche medizinische Wochenschrift61:250-253.

Dreser H (1899) Pharmacologisches über Aspirin (Acetylsalicylsäure) Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie 76:306-318.

Drews J (2004) Paul Ehrlich: magister mundi. Nature Reviews Drug Discovery 3:797-801.

Duggar BM (1948) Aureomycin: a product of the continuing search for new antibiotics. Annals of the New York Academy of Sciences 51:117-181. 

Eckmann M-L (1959) Die Doktorarbeit Paul Ehrlichs und ihre Bedeutung für die Geschichte der histologischen Färbung, Dissertation, University of Hamburg.

Ehrlich P (1877)Beiträge zur Kenntnis der Anilinfarbung und ihrer Verwendung in der mikroskopischen Technik. Archiv für mikroskopische Anatomie 13:263-277.

Ehrlich P (1878) Beiträge zur Tjeorie und Praxis der histologischen Färbung. Thesis, Leipzig University. (Contributions to the Theory and Practice of Histological Staining, pp. 65-98, Collected Work of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume 1, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London, 1956).

Ehrlich P (1881) Über das Methylenblau und seine klinisch-bakterioskopische Verwertung. Zeitschrift für klinische Medizin 2:710-713 (in Ehrlich P (1956) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 287-289, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London).

Ehrlich P (1885) Zur biologischen Verwertung des Methylenblau. Centralblatt für die medicineschen Wissenschaften23:113-117 (in Ehrlich P (1956) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 497-499, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London).

Ehrlich P (1898) Über die Beziehungen von chemische Constitution, Vertheilung und pharmakologischer Wirkung, lecture to Verein für innere Medicin, Berlin12 December 1898, reported inMünchener medizinische Wochenschrift45:1654-1655, published in full in Internationale Beiträge zur innere Medicin: Ernst von Leyden zur Feier seines 70-jährigen Geburtstages, am 20 April 1902, gewidmet von seinen Freunden und seinen Schülern (Berlin: Hirschwald)Volumn 1, pp645-679, translated into English by Bolduan C in 1906, also in Ehrlich P (1956) Collected Papers of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London. 

Ehrlich P (1901) Die Seitenkettentheorie und ihre Gegner. Münchener medizinische Wochenschrift 18:2123-2124.

Ehrlich P (1906) Address delivered by Paul Ehrlich at the dedication of the Georg-Speyer-Haus. in Ehrlich P (1960) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 53-63 edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London.

Ehrlich P (1907) Chemotherapeutic studies on Trypanosomes. The Third Harben Lectures. Journal of the Royal Institute of Public Health 15:449-456 (in Ehrlich P (1960) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 130-134 edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London).

Ehrlich P (1910) Closing notes to the experimental chemotherapy of spirilloses. From Ehrlich P and Hata S, Die Experimentelle Chemotherapie der Spirillosen. In Ehrlich P (1960) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 282-309 edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London.

Ehrlich P (1912) Über Laboratoriumsversuche und klinische Erprobung von Heilstoffen. Chemiker Zeitung 36:637-638.

Ehrlich P (1913) Chemotherapeutics: science, principles, methods and results.Lancet ii:445–451 (Chemotherapie. Proceedings of the 17^th Congress of Medicine 505-518).

Ehrlich P (1956) Collected Work of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London.

Ehrlich P (1959) Collected Work of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume II. Immunology and Cancer Research. Pergamon Press, London.

Ehrlich P (1960) Collected Work of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume III. Chemotherapie. Pergamon Press, London.

Ehrlich P and Hata S (1910) Die Experimentelle Chemotherapie der Spirillosen (Syphilis, Rückfallfieber, Hühnerspirillose, Frambösie), Springer, Berlin.

Ehrlich P and Leppmann A (1890). Über schmerzstillende Wirkung des Methylenblau. Deutsche medizinische Wochenschrift 16:493-494 (in Ehrlich P (1956) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 555-558, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London). 

Ehrlich P and Shiga K (1904) Farbentherapeutisch Versuche bei Trypanosomenerkrankung. Berliner klinische Wochenschrift 41:329-362.

Ehrlich P and Bertheim (1907) Überp-Aminophenylarsinsäure. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft40:3292-3297.

Ehrlich J, Bartz QR, Smith RM, Joslyn DA and Burkholder PR (1947) Chloromycetin, a new antibiotic from a soil actinomycete. Science 106:417.

Finlay AC, Hobby GL, P’an SY, Regna PP, Routien JB, Seeley DB, Shull GM, Sobin BA, Solomons IA, Vinson JW and Kane JH (1950) Terramycin, a new antibiotic.Science 111:85.

Fleming A (1929) On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation ofB. influenzae. British Journal of Experimental Pathology 10:226-236. 

Fontana F (1824) La salicina, principio medicamentoso del salice bianco (Salix alba. o base vegetale salificabile). Giornale di Farmacia-Chimica e Scienze Accessorie o sia Raccolta delle scoperte, ritrovati e miglioramenti fatti in Farmacia ed in Chimica 1:644-648.

Gensini GF, Conti AA and Lippi D (2007) The contributions of Paul Ehrlich to infectious disease. Journal of Infection 54:221-224.

Gerhardt CF (1853) Untersuchungen über die wasserfreien organischen Säuren. Justus Liebigs Annalen der Chemie 87:149-179.

Gram HC (1884) Über die isolierte Färbung der Schizomyceten in Schnitt- und Trockenpräparaten. Fortschritte der Medizin 2:185-189. English translation in Brock TD (1999) Milestones in Microbiology 1546-1940 (2^nd ed). pp. 215-218, ASM Press.

Gulland JM and Robinson R (1923) The morphine group. Part I. A discussion of the constitutional problem. Journal of Chemical Society 123:980-998.

Guttmann P and Ehrlich P (1891)Über die Wirkung des Methylenblau bei Malaria. Berliner klinische Wochenschrift28:953-956 (in Ehrlich P (1960) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 15-20 edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London).

Jang CS张昌绍 and Chou TC 周廷冲 (1943). 国产抗疟药常山之研究 中华医学杂志National Medical Journal of China 29:137-142.

Jang CS（张昌绍）, Fu, FY（傅丰永）, Wang CY（王进英）, Huang KC（黄琪章）, Lu G and Chou TC（周廷冲） (1946) Ch’ang shan, a Chinese antimalarial herb. Science 103:59.

Jang CS（张昌绍）, Fu FY（傅丰永）, Huang KC（黄琪章） and Wang CY （王进英）(1948) Pharmacology of ch’ang shan (Dichroa febrifuga), a Chinese antimalarial herb. Nature 161:400–401. 

Jolliffe DM (1993) A history of the use of arsenicals in man. Journal of the Royal Society of Medicine 86:287-289. 

Kaufmann SHE (2008) Paul Ehrlich: founder of chemotherapy. Nature Reviews Drug Discovery 7:373.

Kristiansen JE (1989) Dyes, antipsychotic drugs, and antimicrobial activity. Fragments of a development, with special reference to the influence of Paul Ehrlich. Danish Medical Bulletin 36:178-185.

LaurentA (1847) Sur la composition des alcalis organiques et de quelques combinaisons azotées. Annales de Chimie et de Physique 19:359-377.

Leroux L (1830) Découvert de la salicine. J de Chimie Médicale 6:341.

Lind J (1753)A Treatise of the Scurvy in Three Parts. Containing an Inquiry into the Nature, Causes and Cure of that Disease, together with a Critical and Chronological View of what has been published on the subject. Sands, Murray and Cochran, Edinburgh.

Lloyd NC, Morgan H, Nicholson BK and Ronimus RS (2005) The composition of Ehrlich's salvarsan: resolution of a century-old debate. Angewandte Chemmie International Edition 44:941-944.

MacLagan T (1876) The treatment of rheumatism by salicin and salicylic acid.Lancet 107:342-343, 107:383-384; 108:601-604.

McCormick MH, Stark WM, Pittenger GE, Pittenger RC and McGuire JM (1956) Vancomycin, a new antibiotic. I. Chemical and biologic properties. Antibiotics Annual 1955-1956 3:606-611.

McGuire JM, Bunch RL, Anderson RC, Boaz HE, Flynn EH, Powell HM, and Smith JW (1952) Ilotycin, a new antibiotic. Antibiotics and Chemotherapy (Northfield, Illois) 2:281-283.

Michaelis L (1919) Naturwissenschaften 7:165.

Qinghaosu Coordinating Research Group (1977)．A new sesquiterpene lactone-qinghaosu．Chin Sci Bull 1977(3):142.

Pelletier and Caventou (1818) Note sur un nouvel alkalai. Annales de Chimie et de Physique 8:323-324.

Pelletier and Caventou (1819)Mémoire sur un nouvel alcali vegetal (la strychnini) trouvé dans la feve Saint-Ignace, la noix vomique, etc.. Annales de Chimie et de Physique 10:142-176. 

Pirìa R (1838) Sur la composition de la salicine et quelques-unes de ses réactions. Comptes Rendues de l'Academie des Sciences, Paris 6:338.

Reil JC (1799) Beiträg zur den Prinzipien für jede künftige Pharmakologie (Contribution tot he Principles of a Future Pharmacology). Röschlands Magazin 3:26-64.

Riethmiller S (2005) From Atoxyl to Salvarsan: searching for the magic bullet. Chemotherapy 51:234-242.

Rigatelli B (1824) Sostituto indigeno del solfato di chinina. Biblioteca Italiana o sia Giornale di Letteratura, Scienze ed Arti 33:267-27.

Schatz A, Elizabeth B and Waksman SA (1944) Streptomycin, a substance exhibiting antibiotic activity against gram-positive and gram-negative bacteria. Experimental Biology and Medicine 55:66-69.

Schaudinn FR and HoffmannE (1905) Vorläufiger Bericht über das Vorkommen von Spirochaeten in syphilitischen Krankheitsprodukten und bei Papillomen. Arbeiten aus dem kaiserlichen Gesundheitsamtes (Berlin) 22:527-534.

Schiff PB, Fant J and Horwitz (1979) Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol. Nature 277:665-667.

Silverstein AM (2002) Paul Ehrlich's receptor immunology: the magnificent obsession. San Diego, Academic Press.

Smith JH and Willis  AL (1971) Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets. Nature 231:235-237.

Stahlschmidt (1859)Beiträge zur Kenntniss des Strychnins und des Brucins. Poggendorff’s Annalen der Physik und Chemie 108:513-547.

Stephens CR, Conover LH, Hochstein FA, Regna PP, Pilgrim FJ, Brunings KJ and Woodward RB (1952) Terramycin. VIII. Structure of aureomycin and terramycin. Journal of the American Chemical Society 74:4976-4977. 

Stone E (1763) An account of the success of the bark of the willow in the cure of agues. In a letter to the Right Honourable George Earl of Macclesfield, President of R. S. from the Rev. Mr. Edward Stone, of Chipping-Norton in Oxfordshire. Philosophical Transactions of the Royal Society of London 53:195-200.

Thomas HW and Breinl A (1905) Report on trypanosomes, trypanosomiasis and sleeping sickness. Memoirs of the Liverpool School of Tropical Medicine 16:1-95.

Trendelenburg P (1917)Physiologische und pharmakologische Versuche über die Dünndarmperistaltik. Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie 81:55-129. 

Vane JR (1971)Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature New Biology231:232-235.

Wani MC, Tayloer HL, Wall ME, Coggon P and McPhail AT (1971) Plant antitumor agents. VI, The isolation and structure raxol, a novel antileukemic and antitumor agent fromTaxus brevifolia. Journal of the American Chemical Society 93:2325-2327.

Weinstein MJ, Luedemann GM, Oden EM, Wagman GH, Rosselet JP, Marquez JA, Coniglio CT, Charney W, Herzog HL and Black J (1963) Gentamicin, a new antibiotic complex from micromonospora. Journal of Medicinal Chemistry6:463-464.

Williams KJ (2009) The introduction of “chemotherapy” using arsphenamine-the first magic bullet. Journal of the Royal Society of Medicine 102:343-348.

Winau F, Westphal O and Winau R (2004) Paul Ehrlich-in search of the magic bullet.Microbes Infection 6:786-789.

Zhang TD, Zhang PF, Wang SR, and Han TY (1973). Preliminary clinical observations of 6 cases of leukemia treated by “Ailin solution”. Medicine and Pharmacy of Heilongjiang 1973(3):66-67 (张亭栋,张鹏飞,王守仁,韩太云(1973) “癌灵注射液”治疗6例白血病初步临床观察.黑龙江医药 1973(3):66-67).

Zhang TD and Rong FX (1979). Treatment of acute granulocytic leukemia by Ailin No.1 and dialectic theory. Medicine and Pharmacy of Heilongjiang 1979(4):7-11 (张亭栋和荣福祥(1979).癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病. 黑龙江医药 1979(4):7-11).  

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Fleming A (1929) On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation ofB. influenzae. British Journal of Experimental Pathology 10:226-236. 

饶毅 (2013) 可歌的研究 可泣的人生. 中国科学 生命科学  43:263-270.

Rao Y，Li RH and Zhang DQ (2011) Anti-malarial drugs from Chinese herbs: unsung findings in unusual times.

饶毅，黎润红，张大庆 (2013) 化毒为药：三氧化二砷对急性早幼粒白血病治疗作用的发现. 中国科学 生命科学 43:700-707.