常见保肝药能减少新冠病毒感染 | 《自然》论文解读
论文标题
FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2
抑制FXR或通过减少ACE2预防新冠病毒感染
熊去氧胆酸（UDCA）是一种用途广泛的药物，研究发现它能减少人类类器官、动物和体外维持人体器官的新冠病毒（SARS-CoV-2）感染。使用熊去氧胆酸治疗肝病的人群比不使用该药物的人群更不容易出现COVID-19重症。熊去氧胆酸疗法或能保护免疫系统受抑制人群，抵抗疫苗耐受变异株的感染。
研究问题
疫苗能训练人体免疫系统识别并清除新冠病毒（SARS-CoV-2），从而改变新冠疫情的走向。然而，疫苗对于免疫系统功能低下人群或是一些变异株的作用有时并不理想[1]。此外，虽然国际社会一直在努力，但由于价格和可及性不平等，不是人人都能打上疫苗。因此，后疫苗时代的一个巨大挑战是如何帮助未接种疫苗的高风险人群预防新冠病毒感染[2]。常见药物或能提供一种出路。
解决办法
为帮助免疫力低下人群，这类抗新冠病毒药物不能要求病人有完好的免疫系统。为防止新冠病毒通过变异逃逸药物作用，这类药物也不能直接作用于病毒。为满足以上要求，我们靶向了名为血管紧张素转化酶2（ACE2）的受体蛋白，ACE2位于人体细胞膜表面，组成了新冠病毒用来侵入并感染细胞的主要“门户”[3]。为研究ACE2的功能以及它会如何影响病毒感染，我们使用了在实验室用人体细胞合成的类器官[4]。类器官是体外培养的3D组织结构，能模拟不同的器官。
通过这些类器官实验，我们发现抑制名为法尼醇X受体（FXR）的胆汁酸感知蛋白能减少细胞表面ACE2的含量。FXR大量存在于肝脏中，但也存在于人体其他部位。我们给这些类器官使用了名为熊去氧胆酸（UDCA）的药物——这种药物能抑制FXR[5]，常用于治疗部分肝病。熊去氧胆酸在人体肺部、肠道和肝脏类器官模型中能降低ACE2的含量，减少细胞的新冠病毒感染。
为了在活动物中验证以上结果，我们对仓鼠使用了熊去氧胆酸，证明了该药物能预防新冠病毒感染。为测试这些结果是否也适用于人类，我们给不适合移植的捐赠人体双肺使用了熊去氧胆酸。我们给双肺使用了呼吸机，并灌注了一种类似血液的液体以维持其功能，再用溶解了熊去氧胆酸的生理盐水溶液或是单独的生理盐水进行处理，最后使其感染新冠病毒（见图1a）。经过熊去氧胆酸处理后能减少肺样本的新冠病毒感染（见图1b）。在使用熊去氧胆酸的8名健康志愿者中，鼻细胞（新冠病毒对人体的主要侵入点）的ACE2含量有所减少，理论上这能增加人体对感染的抵抗力。
图1 | 药物熊去氧胆酸（UDCA）能减少体外维持人体肺的新冠病毒感染。常用药熊去氧胆酸能减少受体蛋白ACE2的含量，而新冠病毒需要ACE2来进入细胞。a，在体外用泵（P）和呼吸机维持的人体双肺，泵能向肺部灌注一种接近体温、类似血液的液体。一个肺使用溶解在生理盐水中的熊去氧胆酸处理，另一个肺只使用生理盐水处理作为对照。双肺在处理的6小时后同时暴露于新冠病毒中。b，肺泡的免疫荧光图显示，经过熊去氧胆酸处理的肺的ACE2（红色）水平和新冠病毒感染证据（白色的病毒颗粒）要低于对照组。DAPI（蓝色）显示为细胞核；SPC（绿色）显示为表面活性蛋白C（肺泡的生物标志物）。虚线显示为输液管插入位置。比例尺，100µm。
由于熊去氧胆酸的临床应用范围很广，我们通过分析现有数据比较了使用熊去氧胆酸治疗肺病的人群和不使用该药物人群的COVID-19结局。分析发现，使用熊去氧胆酸的个体比不使用该药物的个体更不容易出现COVID-19重症。
研究意义
熊去氧胆酸使用范围广、可及性好、成本效益高，而且已经过了专利保护期，生产储存较为方便，这都化解了成本和分发上的难题。该药物不靶向免疫系统或病毒本身，不仅适用于免疫系统低下群体，还能防止病毒产生耐药性。该药物或许还能在今后的冠状病毒疫情中发挥作用，因为ACE2是许多这类病毒侵入人体的入口。
这是首个利用人体捐献器官进行药物测试的概念验证研究之一。这种方法或能减少开展动物实验的必要性，并提高我们对临床前药物测试的预测能力。
我们的结果表明，熊去氧胆酸在COVID-19疾病管理方面或能发挥重要作用。不过，这项研究并非临床试验，我们的结果必须在长期随访的大规模人群中进行测试和验证。需指出的是，如有条件，熊去氧胆酸应该和疫苗联合使用，而不是代替疫苗使用。接下来的关键工作是开展大型随机对照临床试验，评估该药物在临床上的有效性。
——Fotios Sampaziotis与Teresa Brevini，英国Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所
专家意见
这篇论文提供了大型实验数据和回顾性注册研究的一些转化数据，表明了对法尼醇X受体（FXR）的药理学抑制或能下调ACE2的表达，从而减少肺、肝、胃肠道的新冠病毒感染，这也许可作为预防或治疗COVID-19的一种新手段。
——Frank Tacke，德国柏林夏里特医学院（Charité — Universitätsmedizin Berlin）
研究背后
我们的研究在新冠疫情很早就开始了，当时我们偶然发现抑制胆管细胞的FXR能下调ACE2的表达。当ACE2被确定为新冠病毒受体时[3]，一切就豁然开朗了。我们推断，如果熊去氧胆酸能下调新冠病毒进入细胞的入侵点的表达，它就有望预防新冠病毒感染。要在疫情期间证明这一点很难，可谓困难重重，从试剂短缺、研究所封闭，到难以获得实验动物、人体组织和临床研究的志愿者等。不过，在我们共享了研究结果后，四面八方的同事都伸出了援手。Abcam公司的科学家亲自送来了抗体，英国国家医疗服务体系（NHS）的血液与移植部门加速通过了疫情期间的第一例研究用人体双肺；我们的医生同事也自愿使用了熊去氧胆酸。这是我们迄今为止合作程度最高，也最为难忘的一次研究。
——F.S.
编辑的话
Brevini等人发现FXR受体是ACE2蛋白表达的一个调节因子。他们证明了抑制人体细胞合成类器官和仓鼠的FXR，能减少新冠病毒感染。来自回顾性研究的数据显示，使用能抑制FXR的熊去氧胆酸的肝病患者，比不使用熊去氧胆酸的新冠病毒感染者更少出现重症。
——《自然》编辑团队
doi: 10.1038/s41586-022-05594-0
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参考文献：
1. Collier, D. A. et al. Nature 593, 136–141 (2021).
2. Bartoszko, J. J. et al. BMJ 373, n949 (2021).
3. Gaziano, L. et al. Nature Med. 27, 668–676 (2021).
4. Sampaziotis, F. et al. Science 371, 839–846 (2021).
5. Sun, L., Cai, J. & Gonzalez, F. J. Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 18, 335–347 (2021).
原文以A liver drug reduces SARS-CoV-2 entry into cells为标题发表在2022年12月5日《自然》的Research Briefing版块上
© nature
doi: 10.1038/d41586-022-04149-7
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本文转载自公众号“Nature Portfolio”（ID: nature-portfolio）
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