新冠为何诱发心肌炎？华人团队揭示刺突蛋白直接影响心肌线粒体，肥胖者更易受伤害

2023-01-16 02:01

COVID-19大流行，是近百年来人类遭遇的影响范围最广的全球性大流行病，随着国内疫情防控放开，全国各地接踵迎来感染高峰，许多人已经阳康，或是正在阳康的路上。然而，即使已经康复，新冠感染导致的后遗症依旧令人担忧。

新冠后遗症也被称为“长新冠”（Long COVID），世界卫生组织（WHO）将其定义为：在新冠感染后3个月依然存在症状，至少持续2个月，并且无法用其他诊断来解释。其中，易疲劳、呼吸急促、胸痛、味觉嗅觉消失以及更为严重的心肌炎都是常见的新冠后遗症。

近期，新冠康复者容易患心肌炎的问题引起公众强烈的关注，一些表明在阳康后剧烈运动导致急性心肌炎的聊天截图也在微信群、朋友圈广泛流传。而最近，Nature Medicine 期刊发表的一项大规模研究显示【1】，成年人接种新冠疫苗与心肌炎风险小幅增加有关，而感染新冠病毒则与心肌炎、心包炎和心律失常风险大幅增加有关。

那么，新冠感染导致心肌炎的具体机制是什么？什么人在感染新冠后更容易患心肌炎呢？

近日，美国南卡罗莱纳大学医学院 Tan Wenbin 团队在预印本平台 bioRxiv 上发表了题为：The SARS-CoV-2 Spike protein induces long-term transcriptional perturbations of mitochondrial metabolic genes, causes cardiac fibrosis, and reduces myocardial contractile in obese mice 的研究论文【2】。

该研究表明，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠体内，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）会诱导心肌细胞线粒体代谢相关基因的长期转录抑制，导致心脏纤维化并降低肥胖小鼠的心肌收缩能力，最终表现为心肌损伤。

COVID-19是由新冠病毒（SARS-OoV-2）感染导致的急性呼吸道综合征，新冠病毒是通过其刺突蛋白（S蛋白）与人体细胞表面的ACE2受体结合而入侵和感染的。随着新冠大流行的发展，包括心血管症状在内的新冠病毒急性后遗症已成为新的健康威胁。

之前的研究显示，与代谢相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病、高血压和肥胖等，是导致新冠患者出现严重症状的危险因素。

Tan Wenbin

此前，Tan Wenbin团队已经证明，COVID-19患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）水平降低，并与疾病的严重程度和死亡率相关。

不仅如此，在机制上，脂质已被证明是冠状病毒传播、复制和运输的关键贡献者，而刺突蛋白也被证明可以损害宿主细胞的脂质代谢。这些证据表明，血脂和肥胖是影响COVID-19严重程度的重要因素。

LDL-c联合SR-B1增强新冠病毒进入细胞

在这项最新研究中，Tan Wenbin团队构建了具有SARS-CoV-2表面亲和性的S蛋白假病毒（Spp），用于体外细胞感染实验以及体内小鼠试验，以此探索新冠感染导致心血管疾病的具体机制，及其与肥胖的联系。

研究团队首先在人类皮肤毛细血管内皮细胞（HDMVECs）、巨噬细胞（MØ）和心肌细胞样H9C2细胞中进行了病毒感染实验。他们发现，LDL-c与Spp的亲和力非常高，比常规的VSV-G慢病毒高10倍。

LDL-c与Spp病毒具有极高的亲和力

进一步研究显示，LDL-c可以联合细胞表面的B类1型清道夫受体（SR-B1）增强Spp进入细胞的能力，而SR-B1抑制剂BLT-1可以抑制LDL-c增强Spp进入细胞的能力，但一种抗LDL受体（LDLR）的抗体未能阻断HDMVEC中LDL-c增强的Spp进入。这一数据表明，SR-B1，而不是LDLR，解释了LDL-c增强的Spp细胞摄取。

LDL-c与SR-B1促进Spp病毒进入细胞

紧接着，研究团队在小鼠中进一步探究了Spp病毒是否与脂代谢以及心血管系统存在联系。研究人员发现，与正常饮食（NCF）小鼠相比，高脂饮食（HFD）小鼠的血清总胆固醇、LDL-c/VLDL-c（极低密度脂蛋白固醇）和HDL-c水平显著升高。此外，高脂饮食小鼠的心脏、脂肪组织和肾脏中的SR-B1蛋白水平显著升高，但在肝、肺和脾脏中没有显著升高。

肥胖增强新冠感染，且反应更为剧烈和持久

研究团队使用的Spp病毒是没有复制能力的假病毒，它们会在一段时间后逐渐被清除殆尽。但令人惊讶的是，在感染24h后，Spp病毒在高脂饮食小鼠的心脏、主动脉和脂肪组织中仍处于较高水平，相比之下，正常饮食小鼠的心脏病毒载量在24h后被清除。这一结果表明，Spp对高脂饮食小鼠的心血管组织和脂肪组织有极强的亲和力，并因此顽固残留。

高脂饮食导致Spp病毒在心脏、主动脉和脂肪组织积累

那么，Spp病毒在高脂饮食小鼠中高度亲和心肌细胞并在其中积累会导致什么后果呢？为了回答这一问题，研究团队检测了两组小鼠在感染前后的转录组变化：

在正常饮食小鼠中，感染前后的心肌组织有30个基因存在表达差异，其中19个上调，11个下调；但在高脂饮食小鼠中，共有548个基因存在差异，表明Spp病毒感染对高脂饮食小鼠的心肌组织的基因表达有显著影响。

Spp病毒感染对高脂饮食小鼠的心肌组织的基因表达有显著影响

更重要的是，在Spp病毒感染3周后，高脂饮食小鼠仍有209个差异表达基因，包括69个上调转录本和140个下调转录本。GO分析显示，富集的上调基因的功能注释为GTPase活性和GTP结合；富集的下调基因则与电子转移活性和质子跨膜转运体活性相关，特别是涉及线粒体呼吸链（MRC）的三个基因家族簇显著下调，包括ATP合酶、NDUFs和COXs。

肥胖小鼠在感染后出现心脏纤维化和心肌损伤

不仅如此，研究团队还观察了Spp病毒感染对小鼠心脏纤维化的影响。他们发现，在感染6周后，正常饮食小鼠的心脏无明显改变，但高脂饮食小鼠的心肌组织却发生了明显的纤维化。

除了形态学观察，研究团队还通过超声心动图测试了高脂饮食小鼠的心脏功能，研究结果显示，与未感染组相比，接种Spp病毒24周后高脂饮食小鼠的心脏射血分数（EF）和缩短分数（FS）显著下降，而左心室收缩末期直径和容积则显著增加，表明心肌收缩力降低、心肌出现损伤。