北里柴三郎是日本的传染病防治先驱，曾接连发现破伤风菌和鼠疫杆菌等能够引发传染病的细菌。图为北里研制破伤风血清疗法。图源：kitasato.ac.jp 一身绝学无处施展，满腔抱负又备受打压。在人生逆境和生命追求的撕扯中，一个人当何去何从？ 北里柴三郎（1853年1月29日－1931年6月13日）本应是日本的首位诺奖得主，他曾成功培养破伤风菌，发现腺鼠疫的病原菌，开发出对紫藤毒素和破伤风毒素的抗血清，对微生物学和传染病的研究有着不可磨灭的重大贡献，却遗憾未能得到应有的殊荣。 当无关科学的诘难不停袭来，他却始终没有忘记科学的本义——求真，去勇敢地面对失败和错误，从未退缩。 今天，在北里柴三郎诞辰170周年之际，《赛先生》向您介绍这位微生物学家面对排挤和打压坚持求真的往事。撰文 | 杨枭 李研
如果简单回顾一下人类探索微生物与疾病关系的历史，我们也许可以最先追溯到罗伯特·胡克（Robert Hooke），是他首先在1665年出版的《显微制图》一书中记录了通过自制显微镜观察到的形态各异的微生物。大约一百年后，爱德华·詹纳（Edward Jenner）发明了牛痘接种法，在当时致病原不明的情况下开启了人类消灭天花的历程。直到19世纪，法国学者路易·巴斯德（Louis Pasteur）的研究才让世人明白什么是微生物、它们从何而来以及如何抑制微生物的繁殖。与巴斯德处在同一时代的德国学者罗伯特·科赫（Robert Koch）发明了细菌培养基，他在研究炭疽病的基础上，明确指出了某种特定的微生物就是特定疾病的病原。巴斯德和科赫堪称细菌学的鼻祖，是两位在历史上颇具盛名的科学家。而我们也许不了解，他们都曾赞赏过一位日本人的研究成果，这位日本科学家就是本文的主人公——北里柴三郎。北里柴三郎于1853年出生于日本熊本县阿苏郡小国町，童年在一片风景秀丽的山林中度过。北里的青年时期正值日本开启明治维新，政府对学习西方先进医学技术十分重视。他在18岁进入熊本医学院（现熊本大学医学院）师从当时一位旅日的荷兰医生曼斯菲尔德（Dr. van Mansveldt），三年后转入东京医学院（现东京大学医学院）。学习期间，北里坚信“医生的使命是预防疾病”，有关疾病预防的理论研究应该广泛推广给民众。1883年毕业后，他入职内务省卫生局，将当时先进的海外医学知识翻译成日文，同时参与研究霍乱和痢疾等流行疾病。1885年，北里争取到来之不易的公费旅欧留学机会，前往柏林传染性疾病研究院（Preußisches Institut für Infektionskrankheiten）继续追寻医学梦想，开始了长达六年的留学生活。1888年在柏林的日本留学生合影，其中第二排右二为北里柴三郎。图源：istudy.konan.ed.jp
北里柴三郎在德国的老师正是著名微生物学家罗伯特·科赫。1889年，科赫的研究院正在主攻致病微生物。破伤风病原的分离和培养在当时是一项相当具有挑战性的工作，因为细菌学界当时普遍认为破伤风病原是厌氧菌，所以只能在与其他细菌共生的环境下生长，而不可能得到纯培养。北里创造性的利用破伤风芽孢杆菌具有的强抗热性能，先将破伤风杆菌与其他细菌的混合培养加热到80℃，再置于氢气环境中继续培养，由此而获得破伤风杆菌最早的纯培养菌株。这在当时的微生物学界引发了不小的轰动。破伤风菌在显微镜下具有“网球拍”样的特征形状，这一标志也成为了后来创建的”北里研究所“的标识。破伤风杆菌染色后的显微镜照片，以及北里研究所的所徽。图源：tushuo.jk51.com随后，他和埃米尔·贝林（Emil Behring）将破伤风菌和白喉病菌注射入动物体内，结果发现，动物的血清内会产生一种物质，这种物质可以中和致病菌产生的毒素。如果将这种产生的抗毒素注射到健康动物的体内，这些动物会获得抵抗致病菌的免疫力。北里的发现解释了免疫系统的作用机制，开拓了血清疗法这一新的医学领域。1890年，科赫发表了他关于结核病治疗方案的研究报告，同时写信给日本内务省，希望可以延长一年北里的留德时间，与他共同攻克结核病治疗中还未解决的问题。就这样，北里在德国的最后一年一直在研究刚刚被科赫发现的结核菌。与此同时，他与保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）合作开发一种用于人类的白喉抗毒素，1891年圣诞节前夕，抗毒素首次投入使用。在接下来的一年中，白喉死亡率急剧下降。柏林儿童医院白喉病死亡率从48％下降到13％。1891年夏天，北里的结核病研究告一段落，日本政府派他前往伦敦参加第四届公共卫生大会，再顺路考察欧洲各国的公共卫生建设情况。一路上，包括剑桥大学在内的多所大学想要聘请他，北里都以受国家资助栽培为由拒绝。1892年，当他终于满怀抱负地回到祖国时，才发现自己一腔热血无处挥洒——因为得罪了人。北里在东京大学就读时，他的老师绪方正规同样出自曼斯菲尔德门下。绪方先于北里赴德留学，因而先一步回到东京大学任教。1885年，绪方宣布他发现了脚气病病菌。这个脚气病并非我们常说的脚气，而是一种因缺乏维生素B1引起的疾病，患病者会出现下肢无力、行走困难、感官功能衰竭等症状，当时的日本人深受其扰。由于日本皇族有人患有脚气病，且日本海军的战斗力因为此病大受影响，所以日本皇族、军方、东大医学院联合成立了脚气病研究院，想要找出脚气病的致病原因和治疗方法，但收效甚微。直到海军的食谱由米饭改为面包炼乳，大家意外发现海军的病情得到了大幅改善。改换食谱尽管有效，但并没有说清楚脚气病的根源，因此很多人依然相信绪方正规的脚气病菌说。1889年，仍远在德国留学的北里发表论文指出，脚气病菌说并没有证据证明这种所谓的细菌就是致病原，换言之，他认为绪方正规的结论有误。北里的论述可以说是“吾爱吾师，吾更爱真理”，但是日本医学界却一致对“外”，认为北里这一行为简直就是背叛师门。以致北里回国，他到处受人排挤，连一份正式工作都找不到。终于，有人看不下去这样一位人才被埋没，教育家福泽谕吉决定资助北里。在他的帮助下，北里的私人传染病研究所建立起来。1893年，北里开办了第一家专门治疗肺结核的医院，命名为土笔冈养生园。土笔冈养生园（图源：kitasato.ac.jp）这场黑死病来势汹汹，疫病在高峰时每天新症达80宗，死亡人数最多时每天超过100人，香港很快陷入瘫痪，成为一座无人敢问津的死港。5月底，无力支撑的香港政府向国际求援，希望各国派出专家来港协助。香港卜公花园内关于当时黑死病事件的纪念牌（图源：Wikipedia）对于微生物学界来说，传染病无疑为研究提供了大量研究样本，但研究人员也因此面临着被感染的巨大风险。日本政府最快响应了求援，派出了一个六人团队，由北里研究所和东大医学院的学者构成。然而，北里这次勇敢的旅程也成为他人生中一场大的劫难。劫难的缘由倒不是由于疾病的凶险，而是致病源的判断。北里一行人6月12日抵达香港，13日开始视察医院，14日解剖尸体开展研究工作，他很快从病人体内发现了一种此前未被发现的杆菌，并判定其为病原。15日，北里将这一发现通知了英国医学期刊《柳叶刀》（The Lancet），而此时，巴斯德研究院派出的亚历山大·叶赫森（Alexander Yersin）才刚刚抵达香港。北里和叶赫森都坚信自己发现的才是黑死病真正的致病菌，并都给出了相应证据。此时，究竟谁对谁错还是未决的悬案，北里的老冤家们却已经坐不住了，全都站出来借机打压北里。待到北里返回日本，以绪方正规为首的医学家纷纷指责北里的研究有误，绪方正规还特地跑去台湾提取样本，以证明台湾的黑死病致病菌是叶赫森发现的那种病菌。1899年，黑死病传入日本，日本学者终于有了第一手的研究样本，越来越多的证据表明，叶赫森发现的细菌确实才是黑死病致病菌，但当病情发展到坏血病阶段时，两种病菌都能在患者体内找到。关于黑死病致病菌问题尘埃落定，这种细菌也以叶赫森的名字命名，北里默认了自己的错误。这时接任绪方正规成为东京大学医学院院长的青山胤通落井下石，主张日本政府接管北里的研究所，仅保留他主任的职务。由此，北里传染病研究所在独立运营了短短七年后，被迫成为了国立传染病研究所。但东京大学一派还不满足。1914年，日本政府以“行政改革”为借口，将研究所归为东京大学医学部，61岁的北里愤而辞职。研究所内的所有医学人员、助手、护士、零工“悲愤慷慨……师父既受辱在上，弟子只有一途可走，同递辞呈。”北里在辞职的同一天创立了北里研究所，1917年研究所归属于庆应义塾大学医学部。即使一生一直遭受排挤与打压，北里一直潜心钻研，除了破伤风和白喉病原体外，北里还在霍乱弧菌、炭疽孢子、牛结核病等多方面多有建树，发表论文近百篇。在疫情一波未平一波又起的年代，他从未退缩不前，而是一直努力寻找对抗瘟疫的疗法和政策，也因此被尊称为“日本细菌学之父”。北里研究所和土笔冈养生园几经波折，仍然顽强地生存了下来，如今成为了北里大学的一部分。在封存五十年的诺贝尔奖提名公布后，世人才得知北里与贝林因白喉的血清疗法共同获得首届（1901年）诺贝尔生理学与医学奖提名，然而最后诺奖只颁给了贝林。2015年，北里大学的大村智荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。消息公布后，北里大学网站因点击量过载，不得不将主页改成纯文字。北里研究所的创始人北里柴三郎博士，曾在德国成功培养破伤风菌、确立血清疗法，名列首届诺贝尔生理学或医学奖候选人，却留下落选的遗憾。如今超过一个世纪后，大村教授获得了诺贝尔奖，可谓继承了北里博士的学统，令人感慨万千。在大村智与诺贝尔化学奖获得者野依良治的会谈上，野依也提到了北里柴三郎，他祝贺大村“达成了北里柴三郎教授的悲愿”。
[1] https://www.kitasato.ac.jp[2] https://www.nobelprize.org/nomination/redirector/?redir=archive/show_people.php&id=4874[3] https://jnnp.bmj.com/content/71/1/62[4] http://www.discoveriesinmedicine.com/General-Information-and-Biographies/Kitasato-Shibasaburo.html[5] http://203.145.193.110/NSC_INDEX/Journal/EJ0001/9207/9207-18.pdf[6] 刘士永《武士刀与柳叶刀——日本西洋医学的形成与扩散》[7] https://zh.wikipedia.org/wiki/大村智制版编辑 | 小毛
