CROI快递：治愈艾滋病，已经取得了这些重要进展！

前言：

CROI（全称为Retroviruses and Opportunistic Infections Conference）是一年一度的科学会议，主要关注HIV / AIDS研究的最新进展以及相关病毒和机会性感染的研究。该会议为科学家，临床医生和公共卫生专家提供了一个平台，可以分享和讨论他们的研究成果，以及识别和解决该领域面临的挑战和机会。

王宇歌博士参加了2023年的会议，并发回了一系列非常精彩的会议报告。

本次关注的是HIV感染治愈的信息。

CROI 2023有很多非常好的治愈研究，两个临床试验结果十分可喜。

CROI元老，匹兹堡大学的John Mellors在周日大会报告做了一个提纲挈领的总结。总体而言这次会议给我的感觉，整个会议的HIV治愈部分主要有两个主题。

第一个主题是科研院所的主要实验室，包括Lichterfeld，Siliciano，Ho，Chun等HIV治愈的主流实验室，现在的课题都是测序储藏库细胞。

HIV不能治愈是因为复杂、弥散、多样化的病毒储藏库的持续存在。

这些课题组用更多的组学和测序技术，分析不同类型患者（抗病毒治疗ART/精英控制EC/治疗后控制PTC）整合位点、缺陷型和复制全能型病毒，这种研究方向实际上从2015年CROI就开始了，但到了目前，并没有真正阐明储藏库的组成和分布；相反，其结论只是证明HIV在每个患者体内具有多样性，其中包含了HIV在细胞内整合后整合位点的多样性，整合细胞的多样性；人体解剖学、组织学分布的多样等等。其实这些结论使储藏库分布规律不是越来越清晰，而是越来越复杂。

目前看来HIV储藏库分布更趋于随机，而缺少绝对规律性。另外，科研院校的研究中NK细胞在ATI中的作用引起了重视，这也是我之前在NIH研究的内容。但我觉得对于HIV治愈这个领域而言，学校实验室做研究的目标依然是发表论文，很多学校实验室的导向并不是真正治愈HIV，当然这其实也是学校研究资源配置无法做的。

第二个主题是治愈手段的开发。

HIV治愈有根治和功能性治愈两种，到目前为止，已经有4例通过造血干细胞移植（HSCT）实现“根治”的患者。

但是John Mellors强调，用HSCT治疗HIV不具有可行性。因为HSCT本身有大约15%的死亡风险。

而不需要根治的治愈情况，即功能性治愈，是保证患者在停止抗病毒药后病毒载量不反弹。在2013年VISCONTI队列被发现后，学术界管这种现象叫做治疗后控制（PTC），即治疗后患者不发病，这其实就是一种典型的功能性治愈。

John Mellors指出，目前理论上可以想到的使普通的服药感染者成为PTC：1. 使全部整合的HIV DNA发生缺陷或者深度沉默；2. 使病毒储藏库不能增殖；3. 用激活剂激活病毒储藏库，再调集免疫细胞杀灭新释放的HIV，从而耗竭HIV储藏库。

John Mellors指出，对于感染HIV后，普通感染者会发生典型的HIV进展，在服药后病毒载量会被迅速抑制；感染后不发生进展的精英控制者EC患者，他们有非常特异性的免疫反应，尤其是T细胞应答，可以一直抑制病毒不发生反弹。但这种情况十分少见。PTC是介于两者之间的一种情况。

因此，通过调节免疫应答促使免疫细胞实施免疫功能，从而将服药患者变成PTC，达到功能性治愈是目前整个HIV治愈领域所追求的。

在治愈方法开发的研究上，研究恒河猴模型出名的Dan Barouch组一个海报或者讲座都没有，这十分反常。而这次会议恒河猴研究很多都被Emory所报道。但我觉得有一个恒河猴试验结果比较重要，就是Emory大学测试的Merck开发的IL-10单抗。IL-10单抗+PD-1抑制剂可以在恒河猴中实现PTC。Merck加入了HIV治愈药物开发的大军，这一点很有意思。

但我说过，我目前主要关注的都是已经进入临床试验的研究。

从1/2期临床试验结果来看，一个方向是我说过的，多个免疫治疗的联合使用，这里UCSF用Gilead开发了TLR-9激动剂（Lefitolomod）+ HIV Gag DNA/IL-12 MVA疫苗 + 单抗10-1074/VRC07-523LS，即储藏库激活剂LRA + 治疗性疫苗 + 两种单抗联合使用。

在Poster 0435种，这个方法的单翼临床试验中，有10个服药患者入组，最终在停止抗病毒药ATI中，一个患者没有发生病毒载量反弹。4个患者发生了延迟的反弹，在停药后28周左右时间依然在1000拷贝左右。

多种治疗方法组合实现PTC是制药公司最感兴趣开发的，这也是Gilead目前的开发重点。我问了研究者Mike Peluso这个研究细节，他说目前正在做患者的储藏库HIV DNA检测。

还有一个是我一直很关注的细胞治疗。细胞治疗通过更换储藏库细胞达到延迟停药后病毒反弹，从而达到PTC的目的。Emory大学在报告中报道了我追踪多年的移植患者自体的CCR5缺陷的SB-728细胞治疗产品。Emory的研究进行了SB-728-902（n=9）和SB-728-1101（n=9）。这个临床试验进行了抗病毒药停药，SB-728-1101中5名患者1-6年没有发生病毒载量反弹。这与CD45Ra int-CD45RO int这个CD4细胞亚群直接相关。单细胞测序表明这类亚群产生了ISG基因，并且与CD8细胞上升和病毒载量下降相关。

总之，开发治愈方法的方向目前很明确，就是通过免疫治疗，将普通患者转归为PTC。LRA + 治疗性疫苗 + 单抗是一种目前最被看好的方法。

而免疫细胞治疗是我一直就十分看好的方法，从目前的小规模临床试验来看，细胞治疗实现PTC是很有前景的，因此这一方法逐渐从非主流变成了主流。

作者简介：

王宇歌 博士，一直在美国从事病毒新药和疫苗研发。微博：子陵在听歌。