过亿患者希望蒙尘，资本却仍重压，心房分流器市场前路何在
心房分流器，一种国际上新兴的心衰疗法。自Corvia Medical（爱德华科学收购）推出全球首款心房分流器后，国内外创新企业和资本纷纷开始押注这个新赛道，技术革新、大额融资成为该赛道的主旋律。
然而，2022年2月，全球心房分流器市场发生了一场不小的“地震”。
Corvia Medical旗下Corvia心房分流器产品三期临床试验失败。数据显示，心房分流术试验受试者在植入Corvia后，并未降低心衰发生率或改善健康状况，结果与假手术组无异。
Corvia产品是全球首款获批的心房分流器，也是目前临床证据最充分的产品。此前，Corvia心房分流器已完成一系列医学循证临床试验，充分证实了心房分流器在心衰治疗中的有效性和安全性。
本次REDUCE LAP-HF II试验是全球第一个心房分流器行业III期试验，它的失败是否会让初现光芒的心房分流器行业蒙上一层灰？这条器械研发之路未来又将走向何方？
性别、肺血管阻力等因素影响疗效，心房分流术适应患者仍需进一步筛选
首先，我们需要清楚Corvia Medical本次临床试验得出阴性结果的原因。心衰特别是HFpEF（射血分数保留的心衰）是一种异质性疾病，正如此前药物试验所呈现的那样，一刀切的方法并不合适。
根据发布在柳叶刀杂志上的数据，Corvia Medical本次多中心临床试验共招募了1072名参与者，其中626人被随机分组，包括314人被分到心房分流术组，另外312人被分到假手术组。
本次试验主要纳入年龄≥40岁、有症状性心力衰竭、射血分数≥40％、运动期间肺毛细血管楔压≥25mmHg，同时和右心房之间的压力阶差≥5mmHg的患者。
整体的研究结果表明，植入心房分流器并没有降低心衰事件的总发生率，也没有改善心衰患者的健康状况。而且，根据预定的亚组分析，对于男性、20w运动负荷下肺动脉收缩压>70mmHg（重度肺动脉高压标准）、右心房容积指数>29.7 mL/m²者，分流器反而增加其不良心衰事件发生率。
但据公开资料显示，REDUCE LAP-HF II试验中的一个亚组，即在运动中PVR（肺循环阻力）正常、未植入起搏器且无肺血管疾病的受试者人群，接受心房分流器治疗的患者每年发生0.12次心衰事件，而假手术组为0.22次（具有统计学意义），结果显示植入心房分流器可降低心衰事件发生率，并且可改善患者健康状况。
REDUCE LAP-HF II试验的联合首席研究员Sanjiv Shah博士曾表示：“在这项研究开始之前，我们都知道患有严重肺血管疾病的患者不太可能从心房分流术中获益。通过进一步的患者选择，心房分流对无肺血管疾病的HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）患者具有良好的治疗效果。”
在《房间隔分流器治疗射血分数保留心力衰竭中国专家共识（2021）》中提到，房间隔分流器的禁忌症包括：1、合并明确的右心功能衰竭如淤血肝、反复的下肢水肿或多浆膜腔积液，或影像学提示右心室直径＞左心室、TAPSE＜12mm、PVFAC＜25%，或静息状态下右心房压力＞14mmHg；2、合并毛细血管前性肺动脉高压的心衰患者。
德诺集团诺生公司医学事务总监戴敬博士提到：“Corvia Medical本次开展的多中心临床试验结果呈阴性主要涉及到是否经过合理的患者选择。肺血管阻力、左心室射血分数、性别等因素都有可能影响心房分流器的疗效。
患有肺血管疾病的心衰患者可能不会从心房分流术中获益，射血分数≥50％的患者心房分流效果更好。国内外企业接下来需要通过临床验证，进一步探索和逐渐规范心房分流术的患者筛选。”
HFpEF缺乏有效治疗手段，
患者需要在房间隔处开个孔
从临床需求来看，全球6千多万心衰患者、4千多万肺动脉高压患者撑起的心房分流器市场前景广阔。
心力衰竭一直是临床的难解题。心衰是各种心血管疾病发展的终末阶段，具有预后差、治疗手段有限、患者死亡率高等特点，被称为心血管疾病“最后的战场”。
全球大约有2%的成年人患有心力衰竭，且患病率随年龄增长而提升。心力衰竭患者经常需要住院治疗，由于呼吸困难、易疲惫、抑郁等症状，他们的生活质量大大降低。而且，该病预后差，超过一半的患者在5年内死亡。
据《欧洲预防心脏病学杂志》上的一项最新研究显示，1990年全球有3350万心力衰竭患者，到2017年则上升至6430万。而在全球新增心力衰竭患者中，有29.9％的患者来自中国。随着我国人口老龄化程度加重，心衰患者数量还在持续上升，为患者家庭及国家医保带来较大负担，临床治疗需求明确。
根据左心室射血分数（LVEF），可将心力衰竭患者分为三个亚型，分别是射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）；射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）；射血分数降低的心衰（HFrEF）。其中，HFpEF、HFmrEF患者约占到心衰患者的一半。
过去10年间，HFrEF疗法取得了快速进展，临床指南中推荐利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂等药物手段及CRT（心脏再同步化治疗）、ICD（植入式心律转复除颤器）等器械治疗手段。
但现有的治疗方法却不能明显降低HFpEF患者的死亡率或发病率。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中指出，HFpEF患者的治疗主要针对症状、心血管基础疾病和合并症、心血管疾病危险因素，采取综合性治疗手段。
HFpEF是一种异质性综合征，涉及系统性炎症、心肌缺血、组织纤维化、肌细胞肥大等多种病理生理机制，临床诊断困难，且缺乏有效治疗药物。临床研究未能证实ACEI/ARB、β受体阻滞剂能改善HFpEF患者的预后和降低病死率。迄今为止，HFpEF患者的治疗主要局限于生活方式的改变和旨在缓解症状的药物。
此前在2021年2月，美国FDA批准诺华Entresto(诺欣妥)，作为首个治疗射血分数保留心力衰竭(HFpEF)的药物。这是该药物的一次适应症拓展，之前诺欣妥仅被用于射血分数降低的心衰患者。随着本次获批，Entresto成为第一个也是唯一一个被批准用于治疗指南定义的心力衰竭患者的治疗方法，包括HFrEF患者和HFpEF患者。
但在中国，Entresto目前仅用于HFrEF患者，HFpEF患者主要依赖利尿剂、β受体阻滞剂等药物，但这些治疗手段只能部分逆转心室肥厚、松弛心肌、改善舒张功能。
左心室舒张功能不全导致运动中显著迅速增高的左房压力被认为是造成HFpEF患者出现心衰症状及死亡率增高的重要原因。常规的手术治疗手段是在HFpEF患者房间隔处造口，使左心房血液流向右心房，减轻左心负担。
既往的大量临床实践表明，左向右分流性先天性心脏病（Qp/Qs＜1.5）不会导致右心衰竭和肺动脉高压，而分流本身仅造成约10％的心排量降低，安全性良好。
心房分流器作用原理 来源：Corvia Medical官网
临床上，这样的“南水北调”手术一般需要采用穿刺鞘在患者房间隔位置进行穿刺、造孔，使用球囊扩张来扩大孔径，并植入心房分流器来维持孔径。通过这种经皮介入微创方式，在不明显减少左心排量和明显增加右心负荷的基础上减轻左心房的压力过载，缓解肺淤血及呼吸困难，改善患者临床症状、运动耐量及预后。
心房分流器植入 来源：《房间隔分流器治疗射血分数保留心力衰竭中国专家共识》
心房分流器的本质是分流减压，
“患者总得有一侧心房功能正常”
除HFpEF患者外，近年来，一些企业也在将心房分流器的适应症拓展至HFrEF、肺动脉高压等领域。
肺动脉高压同样是一种病因复杂的疾病，缺乏有效的治疗手段。肺动脉高压患者存在持续的右心房高压，需要将右心房压力降低，以延缓右心扩大和右心衰竭。肺动脉高压患者也可通过房间隔造口建立稳定可控的右向左分流，在降低右心容量及压力负荷的同时，增加左心室前负荷和心输出量。
尽管右向左分流会适当降低动脉氧饱和度，但左心搏出量的增加还是会整体增加心肌及肾脏灌注，以改善患者右心衰竭症状及预后。
总结成一句话，心衰患者左房的压力需要往右房引，肺动脉高压患者右房的压力往左房送。然而，心房分流器主要解决的是患者单边心功能失常的问题，因此针对的多是右心功能相对正常的HFpEF患者，或者左心功能相对正常的肺动脉高压患者。
据德诺医疗戴敬博士介绍：“患有严重肺血管疾病的心衰患者，左右心房的功能都不正常，并不是房间隔分流治疗的合适患者。左心功能差、右心功能相对正常的患者更能获益。利用右心的代偿功能，通过分流造口，实现心房间有效的左向右分流，从而降低左房压。”
三家海外企业占领先发优势，
心房分流器率先获得CE认证
在美国Corvia Medical临床结果爆冷的同时，全球其它创新企业仍在不断探索心房分流器的新技术方向，资本也在紧盯这个新兴市场。
作为在房间隔处建立分流的植介入器械，心房分流器产品本身具有一定难度。首先要满足较好的径向支撑力，实现稳定持续的分流；其次产品要满足较好的生物相容性和内皮化，降低感染率和血栓发生率；远期通畅率也是产品研发需考虑的要素，心房孔径减小或患者病情变化，都会导致对心房流量的需求变化。
目前，全球范围内仅有3家企业的心房分流器产品获批，分别是美国Corvia Medical、以色列V-WAVE、德国Occlutech。
其中，Corvia Medical公司的Corvia心房分流器是全球第一款用于治疗HFpEF患者的房间隔分流器械，也是第一款获CE认证的心房分流器。Corvia心房分流器由镍钛记忆合金切割支架组成，左右心房圆盘形成内扣结构。
2019年，Corvia心房分流器被FDA授予突破性医疗器械认定称号。同年，Corvia Medical被爱德华科学以3500万美元的价格收购。
目前，Corvia心房分流器已被植入全球近500名患者中，第一批植入的患者已度过7年时间。据Corvia Medical官网介绍，在植入Corvia心房分流器的3年后，75%的心衰患者生活质量得到显著改善，69%的心衰患者在此期间没有接受过心衰住院治疗。
心衰患者在接受Corvia心房分流术三年后的表现 来源：Corvia Medical官网
以色列V-WAVE公司的V-Wave心房分流装置共有两代。第一代的V-Wave心房分流器由于单向瓣膜设计的缺陷，通畅率并不高，目前已被淘汰。第二代的Ventura心房分流器由沙漏形镍钛诺框架组成，左侧有聚四氟乙烯聚合物涂层，右侧有3个牛心包小叶，以防止栓塞和早期的分流孔闭合。
Occlutech公司的AFR心房分流器是一个镍钛合金网状装置，由两个扁平圆盘和一个带有中心开窗的连接颈组成，心脏血液能通过其中央分流孔从左侧流向右侧，以减轻左心房负担。当AFR被植入人体后，它将保持一个固定直径的心房分流。同时，为满足不同患者的心房分流需求，AFR拥有四种不同的开窗直径。
此前，FDA对用于治疗HFpEF或HFrEF型心衰患者、肺动脉高压患者的Ventura设备和AFR设备都授予了突破性医疗器械认定。但迄今为止，FDA尚未批准一款心房分流器产品。
爱德华科学自主研发的Root Device是通过颈内静脉路径将一个H字型支架植入于左心房-冠状静脉窦中央，造口直径为7mm，术后患者无需制动。目前该产品已完成少量FIM研究，结果尚未公布。
综合来看，Corvia Medical、V-WAVE、Occlutech三家企业在全球心房分流器市场上进度领先，它们均在开展临床试验，以证实现有心房分流器的安全性和有效性，从而将产品推向市场。但其心房分流器系统在产品尺寸、输送鞘管直径、可回收性能等方面还有待进一步的改进。
市场风云将起，国内企业以可调节直径、可回收等技术拉平进度
目前，我国尚无获批的心房分流器产品。国内企业正在产品设计上不断突破创新，以性能更优的产品填补时间上的差距。
首先是在心房分流器产品自身性能上的提升，如心房分流器尺寸、内皮化、径向支撑力等。其次，心衰患者的病情不同，所需心房分流量也不同，以往多数产品的分流直径是固定的，难以满足个性化治疗需求，而且心房分流器长期在人体内，也会出现一定的内皮化和孔径减小，降低分流量，可调节心房分流直径成为心房分流器研发的新方向。
再者，心房分流器产品要满足良好的安全性，目前已获批的心房分流器产品均是永久植入体内，不仅增加了血栓、移位等风险，而且若患者病情发生变化，难以满足二次操作的需求。行心房分流术的心衰患者往往已处于中老年阶段，这部分患者可能合并房颤、二尖瓣狭窄等疾病，需要进行手术干预。因此，可回收、可降解甚至根本无需植入的心房分流器也在成为新方向。
全球心房分流器产品盘点 来源：公开信息、企业官网
德诺医疗旗下诺生医疗开发的NoYA心房分流系统，是全球首款自主研发的无植入、可调式心房分流器产品。术者将直径可调式支架固定于房间隔，利用射频能量加热凝固、挛缩支架周围的房间隔组织，形成永久性的房间隔造口。
术后系统完全撤出体外，患者体内不遗留植入物，从根本上避免器械移位、血栓等问题，且给予了患者日后再次行经房间隔路径手术的机会。而且，NoYA心房分流系统采用可调节的分流孔直径设计，支架可调节直径范围为4-10mm，可满足不同分流需求。
NoYA心房分流器已在2019年Q2完成10例FIM，临床研究显示，患者在6个月随访期间无器械相关不良事件发生，NT-proBNP较基线下降，且NYHA心功能等级得到明显提升，心房分流器产品体现出较优的有效性与安全性。目前，NoYA心房分流系统正在全国进行多中心大规模临床试验。
唯柯医疗D-Shant心房分流器是我国首款自主研发的植入性心房分流器产品。该产品采取内扣金属支架的结构设计，仅有一枚硬币大小，具有较好的径向支撑力。同时，D-Shant可实现二次干预，确保手术安全性。
截止2020年12月，武汉协和和北京阜外医院已联合完成了20例的FIM临床研究，患者术后血流动力学改善显著，在6个月随访结果中未发现孔径狭窄闭塞、栓塞事件及其他严重不良事件。
此外，乐普心泰、启晨医疗集团、傲流医疗等企业的心房分流器也已进入FIM研究阶段，均为植入式支架。除了可调节直径、可回收性能上的创新外，国内企业在心房分流器大小、内皮化、形态等方面也做了改进。国内企业正在以技术拉平时间上的差距。
我国心房分流器企业不完全统计 来源：公开信息
而资本的反馈同样热情。2021年11月，唯柯医疗完成红杉中国领投的数亿元B轮融资；2022年1月，傲流医疗完成近6千万元A轮融资。2022年2月，乐普心泰宣布通过聆讯。
可见，在全球范围内尚无有效心衰治疗手段的当下，无论是前期的技术、产品积累，还是发展过程中的资本驱动，心房分流器市场都可谓是炙手可热。
本次Corvia心房分流器临床试验虽然得出阴性结果，但引出了藏在行业背后的问题，将推动着企业、临床探索及明确射血分数、肺动脉压力、血流动力学等因素对心房分流治疗效果的影响，进一步规范心房分流术的适应范围、治疗流程，改善心房分流器的产品技术与试验设计。
*参考资料：
《浅论心衰治疗的本质从REDUCE LAP-HF II研究说起》——《CCI心血管医生创新俱乐部》
《HFpEF诊治难？一文理清这类心衰治疗研究新进展！| 2021 长城会》——医学界心血管频道
《Landmark REDUCE LAP-HF II Trial Demonstrates Clinical Benefit of Corvia® Atrial Shunt in Large Segment of Heart Failure Patients》——Corvia Medical官网
《乐普心泰招股书》
《房间隔分流器治疗射血分数保留心力衰竭中国专家共识（2021）》
*封面图片来源：123rf
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