“有的病人反复种植失败，医生开了十几种药同时在吃，但其中很多药国内外指南都提到是没有循证依据的，目前国内确实存在反复种植失败过度检查和治疗的问题。”生殖医学专家说。
对于有生育需求的不孕不育夫妇，辅助生殖技术（ART）给他们带来了最后的希望。然而，接受ART的患者中仍有半数以上要面临新的难关——胚胎种植失败，还有10%-20%的ART接受者会遭遇反复种植失败。由于子宫内膜免疫功能紊乱被认为是反复种植失败的原因之一，糖皮质激素类免疫抑制剂强的松被广泛用于反复种植失败的免疫治疗。然而，上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心陈子江院士、孙贇教授团队联合国内多家医院共同完成的最新研究发现，对试管婴儿助孕后发生反复种植失败的患者使用强的松，并不能改善其活产率，反而可能增加亚临床早期胚胎丢失与早产的风险。研究近日在线发表于国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）。“目前临床上治疗反复种植失败，存在一些滥用抗体检测和免疫治疗药物的现象，我们认为有必要规范用药，所以做了这次临床研究。”该研究第一兼通讯作者、上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心主任孙贇说，“未来我们还可能对其他疗效及风险获益不明确的药物进行临床研究，避免反复种植失败治疗的盲目用药。”
研究显示，有50%-60%的ART接受者在体外受精周期出现胚胎种植失败，还有10%-20%的ART接受者会遭遇反复种植失败（RIF）。RIF发生率约10%-20%，目前尚无明确有效的治疗措施。医学界有观点认为，反复种植失败可能与母亲子宫内的免疫反应有关。2020年的一项国际调查显示，69%的临床医生认为免疫学因素对RIF的诊断有帮助，46%的临床医生表示在此情况下会提供免疫调节治疗。“但目前的国内外共识都有提到，使用免疫抑制剂治疗反复种植失败是缺乏循证依据的，强的松又是使用最广泛的一种免疫抑制剂，所以我们认为有必要通过临床研究验证它的作用。”孙贇告诉“医学界”。
该研究历时4年，研究对象为全国8家生殖医学中心的715例反复种植失败患者，按照1：1随机分配至强的松组或安慰剂组，自冻融胚胎移植周期内膜准备起始日开始服用研究药物（强的松10mg或相匹配的安慰剂）至孕12周。研究使用ART周期成功率的“金标准”——活产率作为主要结局指标，次要结局指标包括生化妊娠率、胚胎种植率、临床妊娠率、妊娠丢失率，同时关注孕产期并发症、新生儿出生体重、出生缺陷等安全性指标。生化妊娠指的是，受精卵并未在子宫成功着床，妊娠状态自然终止，临床上患者多无异常表现。结果分析显示，强的松组与安慰剂组活产率相仿（37.8% vs.38.8%，P=0.78）。矫正潜在混杂因素后的结果仍显示，强的松的使用与活产率无显著相关性。两组的生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎种植率、孕产期并发症、出生缺陷和其他不良事件的发生率以及新生儿出生体重均无显著差异。研究团队还发现，口服强的松可能增加生化妊娠和早产的风险。强的松组的生化妊娠率高于安慰剂组（17.3%vs9.9%，P=0.04），强的松组的早产率也高于安慰剂组（11.8%vs5.5%，P=0.04）。陈子江、孙贇团队介绍，该研究结果提示，临床治疗中，不建议医生推荐强的松10 mg用于反复种植失败患者的治疗。这一研究不仅为数百万反复种植失败患者的临床诊疗决策提供了高级别的循证医学依据；同时对于目前反复种植失败的经验性治疗乱象也将起到警示作用。统计显示，目前我国每年试管婴儿数量逾20万例次，是辅助生殖技术治疗全球第一大国。然而，由于试管婴儿失败的原因目前尚不明确，我国试管婴儿失败治疗存在盲目用药、过度检查和治疗的现象。“医学界”简单搜索就发现，某家以妇产科为主营业务的中外合资私营医院生殖中心就在官网上介绍说，针对试管婴儿助孕反复种植失败，推荐的应对措施包括冷冻胚胎后进行输卵管结扎或切除，注入免疫球蛋白、脂肪乳或丈夫的淋巴细胞，宫腔镜检查与子宫内膜容受性分析，以及应用阿司匹林、皮质激素、低分子肝素预防和治疗“抗磷脂综合征”与“易栓症”等。“对于反复种植失败，使用免疫调节药物辅助治疗的很多。我们有的病人反复种植失败，外院医生开了十几种药同时在吃，但其中很多药国内外指南都认为是证据不足的。”孙贇说。她认为，目前国内确实存在反复种植失败过度诊疗的问题。是否需要免疫治疗，是反复种植失败治疗的最大争议之一。“如果是移植后反复胎停或者流产，最好排查一下免疫因素。因为免疫因素是导致反复胎停流产的重要原因之一。条件允许建议做全面的免疫排查。”河南某医院不孕不育科一位医生在接受媒体采访时说。“医学界”搜索发现，多家辅助生殖专科医院和医院生殖医学科在关于试管婴儿失败原因的文章中，均提到了免疫因素，并推荐进行抗体检测等相关检查。然而，随着研究推进，免疫因素对试管婴儿失败的影响正在受到挑战。著名医学信息网站UpToDate上的《体外受精的临床问题概述》，并未将免疫因素列为试管婴儿反复失败的原因。该综述指出，对于体外受精周期反复失败患者，胚胎质量通常为限制因素，尤其是在宫腔正常、子宫内膜发育充分且胚胎移植操作比较简单时。“在仁济医院生殖医学中心，不会把免疫治疗作为常规治疗项目。抗体检测也不作为常规检查项目，只会对患有免疫性疾病等有明确医学指征的患者使用。”孙贇说。她还表示，使用免疫球蛋白、脂肪乳、肝素或阿司匹林治疗反复种植失败，目前都缺少高质量的循证医学证据，仍属于经验性治疗。
孙贇介绍，临床上反复种植失败的原因较为复杂，子宫或胚胎本身的原因，以及子宫和胚胎不同步的原因都有可能。“对于反复种植失败，最重要的还是接受正规的治疗，明确病因，对症下药。”参考文献：
1.Prednisone vs Placebo and Live Birth in Patients With Recurrent Implantation Failure Undergoing In Vitro Fertilization
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2804325?resultClick=1
2.体外受精的临床问题概述
https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/in-vitro-fertilization-overview-of-clinical-issues-and-questions?search=repeated%20implantation%20faliure&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1#H2821610128
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