关键词：乙肝；功能性治愈；葛兰素史克；Bepirovirsen
导言：
（图源：oligotherapeutics）
根据世界卫生组织资料，2015年世界有2.57亿人患有慢性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原阳性），约88.7万人由于乙肝死亡，主要死于肝硬化和肝癌【1】。根据中国卫计委于2015年公布的信息，中国有9,000万乙肝病毒感染者【2】。
沉重的疾病负担，要求科学家全力寻找提高乙肝疗效、甚至治愈乙肝的办法。
2022年6月25日，英国葛兰素史克（GSK）在EASL 2022会议上报道了其HBV（乙肝病毒）功能性治愈药物Bepirovirsen在约30%的慢性乙肝患者参与的IIb期临床试验中实现了乙肝功能性治愈【3】。
这个新闻被路透社等多个媒体进行了报道。该结果尤其对中国患者意义重大。也有人问HIV能否用同样方法“治愈”，王宇歌博士对此做了解读和解释。
(图源：Medical information on Google)乙肝是一个比较复杂的病毒传染病，由乙肝病毒（HBV）引起。在成人中HBV主要引起急性感染，大多数成人感染HBV后不发展成慢性乙肝；但在婴儿和幼儿阶段的HBV感染则往往会导致慢性肝炎。据世界卫生组织WHO统计，中国约有8660万例慢性乙肝患者，占全世界慢性乙肝患者的30%，慢性乙肝在国内造成了巨大的肝病和肝癌负担。而乙肝的药物研发也是竞争异常激烈的领域，各大药厂都在这个领域投入了很多，很显然中国市场对这些公司具有很大吸引力。
HBV是一个双链DNA病毒，DNA进入肝细胞核后，双股DNA形成闭环超螺旋（cccDNA），后者转录形成大量mRNA，因此乙肝产生的大量mRNA则成为了天然的新药靶点。另外乙肝有一个十分特殊的复制过程，其mRNA会应用RNA依赖的DNA聚合酶（RDDP）或称逆转录酶合成乙肝DNA，因此目前乙肝常规抗病毒治疗使用的是用于治疗HIV的核苷类逆转录酶抑制剂替诺福韦（TDF）等药物。
Bepirovirsen原名GSK3228836，是英国GSK（葛兰素史克）公司从Ionis公司购入的一种反义寡核苷酸药物（antisense oligonucleotides/ASO），学术界称为RNAi（RNA干扰技术）。Bepirovirsen可以靶向沉默HBV DNA表达的mRNA，因此可以降解病毒蛋白，并彻底阻断其逆转录成为HBV DNA。2021年10月12日，GSK在Nature Med报道了在香港大学等机构开展的Bepirovirsen的II期临床试验（NCT02981602）结果【4】。结果显示，相比安慰剂组，300mg Bepirovirsen可以显著降低（P = 0.001）慢性乙肝患者的表面抗原（HBsAg）水平，其中2名患者HBsAg完全检测不到。
在这项最新公布的IIb期临床试验（B-Clear研究）的中期分析中，GSK宣布Bepirovirsen治疗24周后，在经过乙肝常规抗病毒治疗（核苷类乙肝口服药物，NA）的227名患者中，28%的患者HBsAg和HBV DNA同时检测不到，提示慢性乙肝功能性治愈；在未接受过乙肝常规抗病毒治疗（non-NA）患者中，29%的患者HBsAg和HBV DNA同时检测不到，提示慢性乙肝功能性治愈。这个临床试验结果是目前慢性乙肝治愈领域最喜人的成绩。
无容置疑，中国在乙肝防控中成绩显著。
随着乙肝疫苗的使用，中国儿童中乙肝病毒携带率明显降低；到2014年，中国1-4岁儿童的乙肝感染率降低到了0.32%。
根据2015年完成的meta分析，中国人群中乙肝病毒携带率总体仍在5%-8%之间，中国仍面临着巨大的负担。
（乙肝患病率。来源：Lancet. 2015;386:1546-55.）
除了葛兰素史克（GSK）的Bepirovirsen之外，颇受关注的还有强生（JnJ）公司购买的Arrowheads的类似药物RNAi ARO-HBV，其在进行2期临床试验，试图与GSK竞争。
许多人关心的是同样作为慢性病毒感染，HIV是否能应用同样的方法被治愈。HBV慢性感染的过程中，病毒cccDNA持续转录形成大量mRNA，因此形成了天然的药物靶点。即使患者服用TDF等药物，其阻断的是mRNA合成下游的逆转录步骤，因此，Bepirovirsen可以并行不悖地阻断其上游mRNA的合成和病毒的复制，并清除逆转录的原料 — mRNA。相比之下，HIV患者在服药后，其外周血和组织中HIV RNA几乎完全消失，即不存在活跃复制的病毒，所以无法再根据复制活跃的病毒成分设计HIV治愈药物。HIV不能治愈的原因，是持续存在的整合入宿主基因组的HIV DNA，这些HIV DNA会随着细胞复制，并因为深入基因组无法被药物识别，因此治愈HIV需要通过激活HIV DNA转录将这些病毒释放出来；或者让其深度沉默，永远不被释放。所以说目前不能应用治愈乙肝的RNAi技术进行HIV治愈开发。原文链接：
【1】 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b
【2】 http://www.gov.cn/xinwen/2015-07/28/content_2904192.htm
【3】 https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/
【4】 Yuen MF, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med. 2021 Oct;27(10):1725-1734. doi: 10.1038/s41591-021-01513-4. Epub 2021 Oct 12. PMID: 34642494; PMCID: PMC8516644.
封面图片来源：Medical information on GoogleHanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。作者：王宇歌 博士，一直在美国从事病毒新药和疫苗研发。微博：子陵在听歌。
