中国的人类基因研究为什么弱？

撰文 | 饶毅（北京大学教授）

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有钱、有仪器、有人，就可以解决中国核心技术缺乏的问题吗？甲午海战前，中国投入购买海军军舰的钱多于日本、购买的军舰吨位高于日本、训练的人数多于日本，一交手，却一败涂地。今天，我国在很多领域投入经费、购买仪器、参与的人数都不少，如果真的出现（各类）交锋，如何避免甲午海战式的惨败，是值得讨论的重要问题之一。

涉及基因，很多中国人和读中文的华人可能觉得：中国在基因方面领先世界——即便不是技术全面领先，至少在基因测序方面，应该可以说中国领先世界。

这是很大的误解。首先，与基因相关的科学、技术和产业，在基因测序之外有诸多的重要方面。过去很长时间重要性体现在发现新基因（特别是人类的基因）、阐明基因的功能（特别是人类基因的功能），而最近有所突破的是基因治疗等核心技术。其次，基因测序固然是核心技术之一，但其关键技术仍在国外。明星企业“华大基因”长于购买国外仪器、用国外方法，为市场提供民工式的科技服务。在其他诸多方面，如发现新基因、找基因的新功能、阐明基因与疾病或健康的关系，或发明有效预防、诊断或治疗疾病的方法，等等，华大基因也许远低于其宣传的印象。

无论是地方政府、还是股民，都有支持低技术企业的自由；一个企业可以做只只对它自己重要的事情，但，如果它成功地影响社会、民众也这么思考，绝大多数中国人把羡慕投给浅薄，股民把资金投给短视的企业，地方政府的支持出现方向性和根本性的错误，这就是一个社会问题。长此以往，问题没有批评、方向得不到纠正，就有可能成为更大的问题。

发现人类基因，分析人类基因的功能，确定人类基因突变与人类疾病的关系，确定人类基因序列与人类非疾病类形状（如身高、智商、寿命）的关系，通过基因诊断疾病，通过基因监测健康，通过基因辅助研发人类需要的药物，通过工程制造人类需要的药物，通过基因治疗来改善人类健康……这些都是与人类基因相关的重要科学和技术。

1866年孟德尔提出遗传规律，1944年艾弗里等提出DNA是遗传的物质基础，1953年沃森和克里克提出DNA双螺旋结构和碱基配对使遗传与生物化学相结合，分子生物学诞生。1973年柏耶（Herbert Boyer）和科欧恩（Stanley Cohen）发明重组DNA技术，1977年桑格（Fred Sanger）和吉尔伯特（Walter Gilbert）发明DNA序列分析方法，分子生物学的基础研究突飞猛进，渗透生命科学多个学科。1976年，柏耶与投资人创立第一个基因技术公司（基因泰克，Genentech），标志着现代生物技术产业的诞生。基因成为现代产业的支柱，并在过去40年得到飞速发展。

与基因相关的技术，对人类有很大影响，不仅医疗，甚至健康之外。不难预计，基因相关的科学、技术和产业，将继续扩大，对人类影响也继续扩大。

遗憾的是，科学界研究动/植物基因的海内外华人很多，但普遍缺乏人类遗传学家，鲜见华人在发现人类基因、揭示人类基因功能方面有杰出的新发现。

中国大部分覆盖生物医学研究的大学和研究所，都对人类遗传学的人才求之不得，中国基因相关的企业也同样有大量需求，中国教育部的留学基金会专门支持资助人类遗传学的留学项目，但申请的人数少于可以支持的人数。

这是一个明显的需求远远大于供给的领域。

2为什么人类基因相关学科是中国的弱项？

原因有三：其一，分子生物学在中国缺席二十年；其二，中国人不容易得到人类遗传学训练；其三，我国文化既因循守旧又急功近利，不重视补缺。

分子生物学形成的年代，是1953至1973，不幸正好全部落在中国闭关锁国的年代。

1950年代初，中国紧跟苏联，而苏联曾经流行“李森科主义”，这一学说将科学政治化，批判孟德尔为唯心主义。结果是，中国取消孟德尔-摩尔根遗传学教学。北京农业大学禁止北京大学转任该校的李景钧进行遗传学教学，迫使后者出逃美国。李景钧在北大任教期间出版过英文版《群体遗传学》，这本书后在美国再度出版，成为全世界通用的群体遗传学教科书，而这本书本来可以很好地奠定中国的人类遗传学训练的基础。

诞生基因工程的1973年，中国还在“文革”期间，当时国内知道分子生物学和基因工程的人少而又少。改革开放后，第一批国家派到美国学习自然科学的两位生物学者，一位来自教学最优单位北京大学、一位来自研究最优单位中国科学院上海生物化学研究所，对分子生物学和基因工程的基本词汇都不理解，在1979年还在琢磨“限制性内切酶”是什么意思，而于1970年和1971年发现这些酶的美国和瑞士科学家已获1978年的诺贝尔奖。此后，中国一大批学生和学者发奋努力，学习分子生物学和基因工程技术。中国人熟练地学习了植物和一般动物的分子生物学和基因技术，中国的生物技术产业也在抄袭、引进、改造中逐步建立和推进。

但是，中国人，包括海外华人，学习人类遗传学的特别少。在生命科学很多领域，都有中国留学生和教授，但在人类遗传学方面，大陆出身的教授就非常少。中国国内去国外的留学人员大都缺乏人类遗传学训练，原因是这不仅需要学习分子生物学，还需要比较好的统计学背景，不是只靠动手就能获得提高，而中国原有训练缺少这些。另外，更重要的可能是，人类遗传学研究需要能够接触临床、接触病人，而国外医院常常限制中国人接触临床。能够得到临床机会的中国人一般是医生，一旦得到在国外接触临床的机会，常常会尽快加强自己的医疗专业方面，极少去加强自己的人类遗传学训练和研究。而国外的华人，恐怕也有这方面的问题。国外华人医生可能更追求职业和收入，在美国临床医生研究突出的，华人可以说是寥寥无几。当然，也并不是完全没有。当年从香港到加拿大的徐立之曾发现白人最常见的遗传病的基因；从台湾到美国留学和工作的Yinghui Fu（加州大学旧金山分校），发现过多个人类疾病的罹患基因，在生物钟方面尤其突出。

第三个原因是惰性。中国一般大学校本部的生物系或生命科学学院研究人类疾病的极少（口头说的不算），而医学院的遗传分析较弱。

如此一来，中国不仅迄今缺乏很强的人类遗传学研究，人类遗传学教学也较弱。

说得再直白一些，中国科学院与人类遗传有关的院士，大部分是半路出家，背景有限；小部分有很好基础，却没有投入足够时间和精力进行现代人类遗传学的教学，导致全中国大多数学校少见很好的人类遗传学教学。学生普遍不知道人类遗传学的意义，包括不知道学人类遗传学的就业前景。当然，还有很多学生是因循守旧：老师不教，我就不学，而不是积极主动寻找对自己前途很好的学科。

凡是外国人发现和发明的，中国人可以很快学会、学好，这显示出中国人学习技术是强项。与此同时，中国文化急功近利。DNA序列分析是机器就能做的事情，加一些工具手册性质的培训，就能较快出结果，甚至“成果”。很多中国学者和学生在基因组的大旗下，学浅的内容、做轻便的工作，科学发现和技术发明就沦为了弱项。

3中国并非一项重要工作都没有

总体来说，海内外华人在人类遗传学方面相对欠缺，而中国国内更是特别突出地落后。

但这不是说，中国在人类遗传学方面的重要工作为零。

实事求是地说，还是大于零的。

判断疾病的基因研究是否重要，有三个因素：疾病是否重要，发现其基因是否有助于理解自然，是否有助于治疗。基因变化与疾病的关系，从1970年代开始，特别是1980到1990年代，西方（尤其美国）有很多发现，大多数引起疾病的基因变化（疾病罹患基因突变，或俗称疾病基因）都是美国发现的。中国科学家发现的几十种疾病的基因，多以罕见病为主，原因是罕见病研究的竞争较少，而且研究与病人分布有关。

中国还是有科学家发现与疾病相关的基因，但这些工作大多属于：世界上已经发现同类疾病、同类基因，中国科学家在中国病人里面再延伸、扩大了例子（病人的例子，或基因的例子）；或，国际上先找参与重要疾病的基因，或者重要基因参与的疾病，中国后找参与一般重要疾病的基因，或一般重要基因参与的疾病。当然，田忌赛马也不失为发展中国家的一步，但不能说是国际领先。

北京大学医学部所属临床医院有两个值得称道的发现。2004年，北京大学第一医院皮肤科的杨勇，发现一家三代有“红斑肢痛症”。在此之前的1966年，美国Mayo医院的医生发现阿拉巴马州有一个较大的家系，5代51人中19位有自发疼痛。1992年，阿拉巴马大学医学院的教授发现同一家系更多病人，29人患病。荷兰遗传学家联系美国阿拉巴马州的医生，获得这一家系多个病人和正常人的DNA样本，进行分子遗传分析，发现病人是因为2号染色体特定段落出现突变，这段含约50个基因，但他们不知道是哪个基因导致自发疼痛。而杨勇对自己收集的病人家系，进一步分析了这50个基因，发现包含有一组钠通道基因，而其中SCN9A比较特异的表达在外周神经，与伤害感受有关，从而提出SCN9A最可能是致病基因。十几年来，杨勇的提议多次得到了广泛的验证。在杨勇之后，国外科学家发现如果人出现功能缺失的SCN9A基因突变，这样的人会完全缺乏痛觉，而保留其他感觉。杨勇发现的病人是SCN9A基因出现功能提高的突变，导致痛觉增加。一个基因与痛觉有如此特异的关系，不仅推进人类对于痛觉的理解，而且在整个感觉系统也很罕见。SCN9A编码的蛋白质（钠离子通道）现在是全世界药厂梦寐以求的治疗疼痛的靶点。但是，可能是因为杨勇的论文发表于《医学遗传学杂志》（该刊物在重视杂志名称的中国不突出），也可能杨勇当时很年轻，他的突出成就在中国一直被低估至今。

自闭症是很重要的疾病，患病率从1‰到1.5%，困扰很多家庭。2005年，北京大学医学部第六医院、精神卫生研究所张岱医生带领团队发现，自闭症与OXTR（催产素受体）基因有关。自闭症有多个基因参与，迄今为止，OXTR是最有趣的基因，也为很多国家的科学家所验证。动物研究中发现催产素及其受体与社会行为和认知关系很大，但人类的证据首先来自张岱实验室。

杨勇从罕见病发现至关重要的基因，揭示一个基因与痛觉的普遍关系，是我国人类遗传学对机理最重要的贡献，潜在也是对原创技术支撑产业发展的重要贡献。张岱在重要的遗传病找到一个迄今最有趣的基因，对重要遗传病有贡献，甚至提示可能的治疗方法之一。

这两项恐怕是中国迄今在人类遗传学最重要的两项发现，或最前列的几项之二。但因为多种原因，这两项成果都是墙内开花墙外香，主要是得到国际科学家认可，而不是中国科学界的认可。

4中国在基因相关技术和产业方面大有前途

有前景，并不等于容易。需要慎重选择，特别是需要挑真的、有意义的，而避免先忽悠他人、后忽悠自己的做法。

具体方面，我们有很多事情要做。

我们的大学和研究机构需要改变根本的缺陷：我国的人类基因方面（特别是基础的人类遗传学）缺乏普遍、有质量的教学，缺乏人才培养。这里不仅是“质”的问题，“量”就很差。这是国家和大学应该大力改进、而且完全可以推动改进的地方。加强教育，改变人才结构，才能在长期立于不败之地。

其次，我国在人类基因方面的研究质量应该大大提高。与其他学科近十年经费赶上甚至超过美国有所不同的是，在生物医学方面，因为有美国NIH（国立健康研究院）的存在，也因为有美国产业界的投入，美国的生物医学研究经费总量继续远远超过中国，美国与基因相关的研究经费总量也继续远超中国。中国如果大量经费和人力投入到产出/投入比较低的简单基因测序，恐怕不是最佳策略。而将有限资源投入更有意义的研究，能够带来有助于中国人疾病诊断和治疗的方面，无疑更好。基础研究也需要避免近十余年大量经费投入各物种测序这种服务性行业，而有针对性地投入到具有重要生物意义的研究方面。从科研来说，虽然我们以前在人类单基因分析方面远远落后，今后还有机会在多基因、在基因修饰方面对人类健康进行重要研究。对于日常健康监测，大家都有同等机会为人类做出贡献。

第三，我国科研的投资和产业发展，需要避开先被无良企业忽悠、后发现掉进坑里转而加入忽悠大合唱、以便自己解脱的互害模式。下力气寻找和发现对中国真正有应用意义的成果和科技人员，将中国在人类基因研究方面最有应用意义的发现推向产业，既造福人类，也能得到长期良性回报。

我们需要发展科学，发展技术，发展产业。我们不能在能力低下的时候，以口号地动山摇，我们以前犯过这种错误导致全国的灾难，现在局限在产业界某些行业也是不良作风。我们需要脚踏实地，一方面以现有条件前进，一方面想方设法解决瓶颈，解决我们目前还存在的巨大的、地基性的问题。

在自然科学和现代技术诸多方面，我们必然是先学习，但我们也要逐渐创造。我们可以自我鼓励，但不能把自己暂时的、不得已的路径和方法吹上天。我们可以先技工后发展，但我们不能用房地产的方式，希图以资金买尽国外厂家的仪器而垄断市场——事实已经证明，仪器使用方者不可能买断仪器，只会水涨船高。大量投入经费购买国外的测序仪器，还冒着仪器更新换代的风险，特别是全新的经济适用的仪器替代昂贵仪器的的风险。创造性提出新方法、自主开发新型的高质量仪器，才能降低一贯依赖的问题、才能减小风险。

基因测序只是一个方面，这一方面还将迅速发展，而且规模会越来越大，不能排除以后基因测序成为人们日常生活的一部分的可能性。但是，我们不能永远依靠学习国外的思路、购买国外的仪器、使用国外的试剂这一模式。我们需要自己提出新思路、新方法，逐渐建立和使用国产仪器和试剂。人类疾病和其他方面的诊断，需要知道基因变化与疾病和其他性状的关系。这些关系存在人群偏态分布的可能，我们需要在中国人群，甚至地方亚群，做扎实的工作，否则我国的基因诊断是无本之木，无水之源。基因分析有很多新的技术，我们需要发展和参与。不过，同样不能只是以显示能够应用技术去做研究，而是应该发明和应用新技术以推进科学的理解，或帮助诊断、治疗。

基因治疗曾是一个非常好的概念，但长期不实用。经过三十多年的工艺改造后，近年才出现显著突破。我国现在要急起直追，需从科学、技术和产业等多方布局。

需要很多人的共同努力，才能改变人类基因研究在中国是个异数的怪现状。

Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, Wu G, Jin J, Ding B, Zhu X, Shen Y (2004).Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia. Journal of Medical Genetics 41:171–174.

Wu S, Jia M, Ruan Y, Liu J, Guo Y, Shuang M, Gong X, Zhang Y, Yang X, Zhang D (2005). Positive association of the oxytocin receptor gene (OXTR) with autism in the Chinese Han population.Biological Psychiatry 58:74-77.