师从施一公，90后万蕊雪已发表13篇CNS！迎接“结构生物学的终极挑战”

2023-06-02 07:06

刚30岁出头，万蕊雪就为攻克“结构生物学的终极挑战”——剪接体三维结构解析及工作机理作出了重要贡献。

2013年，她从中山大学海洋学院海洋生物资源与环境专业毕业，获学士学位，后直博清华大学医学院；2013至2018年在清华大学医学院生物学专业攻读博士学位，随后在清华大学医学院及结构生物学高精尖创新中心从事博士后研究。曾入选2016年度“未来女科学家计划”、获2018年度Science & SciLifeLab国际青年科学家奖、2018年瑞士乔诺法（Dimitris N. Chorafas Prize）青年研究奖、2020年亚太地区蛋白质学会首届青年科学家奖等；前不久，她又荣获第十七届中国青年科技奖。

人物简介

万蕊雪，清华大学医学院2013级博士，西湖大学实验室主任、生命科学学院特聘研究员、博士生导师。以第一作者、通讯作者身份在Science、Cell等期刊发表论文13篇。为解析剪接体三维结构、揭示RNA（核糖核酸）剪接过程的分子机理作出了重要贡献。

迎接“结构生物学的终极挑战”

万蕊雪依然清楚记得，2013年春节一过，她就从广州中山大学赶到北京，到结构生物学家、清华大学生命学院教授施一公的实验室做毕业设计，离自己的梦想又近了一步——少年时代，万蕊雪就曾立下志愿：长大后当一名科学家，通过自己的研究去帮助更多的人。

进入施一公实验室后，在师姐周丽君的指导下，虚心好学的万蕊雪进步明显。她很快养成了良好的逻辑思维训练能力，能有条不紊地安排实验，实验技巧也日益娴熟。开组会时，她对实验设计、结果分析等提出的意见、建议，让老师和同学们纷纷称赞。尽管日以继夜、早出晚归，她不仅没有觉得苦，反而感觉很开心。

万蕊雪在做聚合酶链式反应实验

2013年秋季学期开学后，万蕊雪正式成为施一公的直博研究生。在老师的指导下，她致力于结构生物学领域的剪接体研究。

所谓结构生物学，就是用晶体衍射、核磁共振波谱学、冷冻电镜技术等物理学方法，辅之以生物化学和分子生物学方法，从分子乃至原子分辨率的水平上揭示细胞内的蛋白质、核酸、多糖等生物大分子的三维结构，进而探究其功能和工作机理。

生命科学领域有一个著名的“中心法则”，描述存储在DNA（脱氧核糖核酸）里的遗传信息转化为具有各种结构、执行不同功能的蛋白质的过程。这个过程是遗传信息的表达、传递过程，也是生命体中最重要的活动。植物、动物、人等有细胞核的生物，其遗传信息传递过程可分为三步：第一步是转录，即遗传信息从DNA传递到pre-mRNA（前体信使核糖核酸）；第二步是RNA剪接；第三步是翻译，即剪接后成熟的mRNA（信使核糖核酸）指导合成蛋白质。这三个步骤，分别由RNA聚合酶、剪接体和核糖体来完成。

“剪接体是催化RNA剪接的重要分子机器，由几十到几百种蛋白质和5条RNA动态组合而成，被称作‘细胞里最复杂的超大分子复合物’。”万蕊雪进一步解释，要想正确去除一个内含子（不含有效信息的蛋白质片段），并连接外显子（含有有效信息的蛋白质片段），剪接体不仅首先要在pre-mRNA上精准地找到需要剪接的位点，还要变换10多个状态才能完成这一过程，其复杂程度超乎想象。她介绍，“每一条前体信使的RNA剪接在时间和空间上都非常精准，一步搞错，基因的表达和传递就会出错。现有研究发现，人类的遗传疾病中，大约有35%是剪接异常或剪接体突变造成的。”

“在‘中心法则’的三个步骤中，第一步的转录和第三步的翻译，此前科学家已经基本研究清楚。而中间的RNA剪接，全世界的科学家用了几十年也未能攻克。”万蕊雪说，“因此，解析剪接体的三维结构，被称为结构生物学的终极挑战。”

在国际科研竞逐中屡拔头筹

2015年8月21日，《科学》杂志在线发表了施一公实验室两篇具有里程碑意义的论文：《3.6埃的酵母剪接体结构》和《前体信使RNA剪接的结构基础》。前者报道了通过单颗粒冷冻电子显微镜（冷冻电镜）方法解析的酵母细胞剪接体近原子水平分辨率的三维结构，后者则在结构解析的基础上阐述了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。这两篇文章把分子生物学“中心法则”的分子机理研究向前推进了一大步，得到国际同行的高度评价。

跟随施一公读博士不到3年的万蕊雪，是两篇文章的共同第一作者，做出了独特贡献。

此后，在施一公指导下，万蕊雪带着师弟师妹乘胜前进，先后完成了8个完全组装工作状态的高分辨率剪接体结构解析，基本理清了RNA剪接的全过程和工作机理。

施一公实验室率先取得突破之后，国外的几个顶尖实验室也快马加鞭，力求在后续研究中实现赶超。在同课题激烈的国际竞逐中，施一公实验室几乎都是第一个在终点“冲线”。

作为实验室的主力队员，万蕊雪回顾这一过程时感慨：“除了抓住时机，注重实验方法、效率高是最主要的，”她总结道，“当然还有拼搏的劲头和坚持的毅力。”

2015年到2017年，课题组的工作状态可以用8个字形容——夜以继日、争分夺秒。实验紧张的时候，万蕊雪带着几个师弟师妹力学不倦、悉心毕力。课题的攻关阶段，通宵作战也是常有的事。

科学界推崇“原创”“首创”，甚至有“科学只有第一、没有第二”的说法。因此，做同一个课题的不同团队，都想力争上游做出成果、发表论文。

“论文发表的时间当然很重要，但不应把所有关注点都放在这上面。”在万蕊雪看来，研究结果所能说明的问题、揭示的奥秘，才是最有意思的，也是最值得追求的。

做科研一定要有一股劲儿

博士后期间，万蕊雪先后以共同第一作者的身份，又在《科学》《细胞》杂志各发表了一篇文章。这两篇文章，解析了剪接体循环中最后3个状态的高分辨率结构。至此，在施一公的指导下，她和合作者拿到了整个RNA剪接过程的所有结构，在这场国际“竞赛”中取得了胜利。2020年4月，万蕊雪加入西湖大学，建立了自己的实验室，开始了独立的科研生涯。

现阶段，万蕊雪正以剪接体及RNA剪接机理研究为切入点，继续深化相关研究，力争在重要大分子机器的分子机理研究中有所突破。

说到做科研的心得，喜欢长跑的万蕊雪说：“跑步有很枯燥的时候，有很激动的时候，也有很难坚持的时候……起起伏伏，跟做科研很像，最像的地方就是需要坚持。”

她说，自己做科研也有感觉“做不下去”的时候，但是再坚持坚持，过一阵可能就会峰回路转，看到希望，“做科研这个事情一定要有一股劲儿、一个信念。只要一直坚持，用心去做，肯定会越来越进步。”

面对”并非所有的基础研究都能开发出新药、立竿见影”的问题，万蕊雪选择坚持年少最初的理想，“我依然认为，科学研究是治疗疾病的根本途径。但无论是科学探索还是治疗疾病，远不是自己之前想象的那么简单，”万蕊雪说，“每个人做一点，可能就慢慢地把这个事儿给做成了。”

参考信息：

https://mp.weixin.qq.com/s/1m-zA_2Fbr_1b7aF9R066g

https://www.westlake.edu.cn/faculty/ruixue-wan.html

https://www.westlake.edu.cn/Careers/OpenPositions/PostDoctoral/FACULTY_life_1/202106/t20210611_10693.shtml

来源：清华大学、西湖大学、人民日报、生物岛

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