Nature：过犹不及，多晒太阳还会诱发白血病？

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来源：生物世界

作者：王聪

阳光对健康的影响是显而易见的，但同时也是复杂的。晒太阳有助于预防自身免疫疾病、心血管疾病、肥胖，以及抑郁症，但阳光中的紫外线也会促进皮肤老化、增加皮肤癌风险。而一项最新研究显示，还会促进一种罕见白血病的发展。

近日，麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所、Dana-Farber癌症研究所、布列根和妇女医院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Ultraviolet radiation shapes dendritic cell leukaemia transformation in the skin 的研究论文。

该研究发现，一种罕见急性白血病母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的皮肤肿瘤首先发生在暴露在阳光下的部位，并以紫外线辐射诱导的克隆扩增突变为特征。该研究还发现Tet2基因的功能缺失突变（BPDCN中最常见的癌前改变）赋予浆细胞样细胞对紫外线诱导的细胞死亡的抵抗力，这表明Tet2具有环境依赖性的肿瘤抑制作用。

这些发现揭示了组织特异性环境暴露在远端部位如何塑造癌前克隆向播散性癌症的演变。

研究团队表示，我们体内的细胞生活在非常不同的环境中，这具体取决于它们所在的组织和器官，这项研究展示了暴露于不止一种环境中是如何塑造癌前细胞向肿瘤细胞的进化。尽管该研究聚焦于一种罕见癌症母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN），但这项研究可能会揭示其他癌症的发展方式，特别是血液类癌症和淋巴瘤，这些细胞能够通过血液传播到身体的各个角落。这项研究也增加了我们对BPDCN发展的理解，有助于开发新的更好的治疗方法。

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种罕见的急性白血病，患者通常在60岁或以上，男性多于女性，这在白血病中是一种反常现象。

研究团队此前发现，这些BPDCN患者在第一次就医时，大约一半的人皮肤中有白血病细胞的肿瘤，但检查他们的骨髓、血液或淋巴结时，却没有发现任何异常。而另一半人在更传统的地方有皮肤肿瘤和白血病细胞。第一组患者的症状令人费解，因为根据白血病发展模型，癌细胞首先出现在骨髓中，然后通过血液传播到身体的其他部位，包括皮肤。事实上，这些病人有皮肤损伤，但他们正常的骨髓与白血病发展模型显然不符。

典型BPDCN患者的皮肤肿瘤显示恶性细胞浸润（图上），但骨髓可以显示正常造血功能（图中），也可以显示出恶性细胞浸润（图下）

研究团队尝试通过收集16名BPDCN患者的骨髓和皮肤肿瘤样本来解答上述疑问，其中包括那些骨髓看起来正常的患者，从中分析细胞的基因突变情况。研究团队发现，在那些只有皮肤有疾病迹象的BPDCN患者身上，表面上看起来正常的骨髓细胞其实已经发生了一些突变，与皮肤中白血病细胞的一些突变相匹配。这表明BPDCN在骨髓中以一种被称为克隆造血的状态开始，它们在细胞中携带突变但行为正常，以带有额外突变的白血病细胞的形式出现在皮肤中。

为了更好地理解这一过程，研究团队通过单细胞测序和单细胞RNA测序深入研究了这些患者骨髓、血液和皮肤白血病细胞的基因及其表达变化。确定骨髓和血液中的哪些细胞获得了这些初始突变，哪些细胞积累了在皮肤白血病肿瘤中看到的突变。为了实现这一目标，研究团队开发了一种新的技术方法，他们称之为表达变异测序（eXpressed Variant sequencing，XV-seq），其整合了两种强大的遗传分析形式——单细胞基因表达和基因分型。

研究团队表示，我们需要一个高分辨率的视图来了解这些肿瘤是如何进化的，这样就可以看到哪些突变在疾病早期出现，哪些突变在疾病后期出现，以及在哪些细胞中出现。XV-seq技术使我们能够精确识别携带突变的细胞，并查明标准临床方法无法看到的罕见循环恶性细胞。

研究团队发现，所有BPDCN患者的血液和骨髓细胞都有早期的克隆造血突变。然后，他们确定了皮肤白血病中增加突变的罪魁祸首——太阳，特别是阳光中的紫外线。

该研究显示，在皮肤中的肿瘤以及来自血液和骨髓的白血病组织中，白血病细胞发生了由紫外线辐射引起的突变，在一些患者中，血液中的单个克隆造血细胞必须暴露在紫外线辐射下，并获得额外的突变，才能成为白血病细胞。

基于这些研究成果，研究团队绘制了BPDCN在皮肤中发展的三个步骤：

1、骨髓细胞发生突变进行克隆造血；

2、这些细胞中至少有一个进入皮肤，在紫外线照射下发生突变；

3、细胞随后发生其他突变，使其变成成熟的白血病细胞。

为了支持这种疾病起源的说法，研究团队与皮肤学研究专家一起来确定患者皮肤损伤最初形成的位置。他们发现，几乎所有这些都发生在阳光照射的地区，在其他可以侵入皮肤的白血病中，病变是随机分布在皮肤上的。这些研究结果强烈表明，皮肤暴露在紫外线下，以及由此产生的基因突变，是母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的一部分。

最后，研究团队探讨了BPDCN中最常见的基因突变如何影响疾病的发展。在80%的BPDCN患者中发现了Tet2基因突变，其中许多人的该基因的两个拷贝都发生了突变，以至于表达被完全关闭。研究团队进一步发现，没有携带Tet2基因突变的BPDCN细胞暴露在紫外线下时会死亡，而携带Tet2基因突变的BPDCN细胞被置于同样的紫外线下时能够存活下来。这或许可以解释为什么这么多BPDCN细胞能够在皮肤中抵抗紫外线辐射，这使它们有机会获得更多的突变并发展为白血病。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06156-8

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