FDA现代化法案2.0生效：IND支持性毒理学研究迎来变局？
近期，美国2023财年《综合拨款法案》经美国总统拜登签署成为法律。而作为该法案的组成部分，《美国食品与药物管理局现代化法案2.0》（FDA Modernization Act 2.0）亦正式生效。
《FDA现代化法案2.0》修订了适用于创新药的美国《联邦食品、药品和化妆品法》（FFDCA）和适用于生物仿制药的《公共卫生服务法案》(Public Health Service Act)。这一新版法案允许美国FDA在批准在研疗法能否进入人体临床试验时，可以考虑动物试验的替代方案，如体外试验、计算机模拟试验、化学试验和模型试验。
关于新法案将如何影响该行业的意见各不相同。最终，我们将通过观察美国FDA如何将这些变化付诸实践来了解答案。鉴于仅使用体外和计算机技术对复杂的生物系统建模的困难，我们认为不太可能在所有新药注册项目中取消动物试验。
接下来，我们将分析几种动物试验的替代方案，以及美国FDA如何在特定情况下处理与这些方法相关的产品注册事务：
1. 505(b)(2)NDA途径
通过505（b）（2）监管途径进行药物开发，通常可以减少甚至免除FDA新药临床试验申请（IND）和NDA批准所需的动物试验。在美国，小分子化合物创新药应根据FFDCA第505（b）（1）条和第505（b）（2）条的规定进行开发。
申办方通过505（b）（2）NDA途径，可利用文献中的研究信息和/或申办方并不持有或无权参考的另一种药物的批准标签。该策略可降低批准所需的总体研究要求[1]。
2. 利用QSAR进行致突变性杂质分析
根据《ICH协调指导原则 M7：关于致突变性杂质》，美国FDA通常使用定量构效关系（QSAR）模型来预测原料药中杂质的致突变性潜力。根据该指南中概述的方法可以得出结论，即不需要进一步的体外或体内（动物）测试[2]。
3. 体外评估
美国FDA使用各种体外评估来评估新药的安全性。例如，《ICH S10光安全指南》要求使用分层测试过程，通过该过程评估药品的紫外线和可见光吸收，以确定是否需要额外的测试[3]。
同样的，对于新型皮肤外用产品，美国FDA要求进行眼部安全评估，但鼓励使用体外或离体方法，而不是动物研究[4]。
4. 证据权重评估
通过利用动物模型的替代方案，如计算机模拟模型，申办方还可能获得更多机会来预测长期服用药物的致癌性。
接下来，这些已获得的预测数据后可以作为组成部分，用于支持证据权重评估方法，最近修订的《ICH S1B致癌性测试指南》就概述了此类方法。这样，一个项目可能会被简化为单种群致癌性研究，也可能完全免除动物试验[5]。
5. 临床意义
尽管《FDA现代化法案2.0》实施的改革侧重于减少动物试验，但这种对应用替代模型的新开放性也可能会渗透到临床项目中。计算机群体药代动力学（PopPK）和生理药代动力学建模（PBPK）有助于减少或免除某些临床研究，通过 505（b）（2）途径成功推进月桂酰阿立哌唑（Aristada®）缓释注射剂获批上市就是一个案例[6]。
参考资料
微信扫码关注该文公众号作者