Science子刊 | 睡眠不足真的会「变傻」！新研究发现，睡眠剥夺降低大脑「排毒」效率，增加痴呆风险

2023-07-04 16:07

睡眠不足与老年人的认知能力下降有关，是阿尔茨海默病（AD）的一个危险因素。免疫调节基因在去除致病性淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和调节大脑神经退行性变中的发挥着关键作用，但仍不清楚睡眠不足是否以及如何影响小鼠的小胶质细胞功能。

2023年4月26日，美国华盛顿大学David M. Holtzman团队在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表题为“Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice”的研究论文，该研究表明睡眠剥夺以TREM2依赖性方式加剧小鼠的小胶质细胞反应性和Aβ沉积。该研究构建了慢性睡眠不足的野生型小鼠和大脑淀粉样变性的5xFAD小鼠模型，表达人源化TREM2常见变体、功能丧失R47H AD相关风险变体，或不表达TREM2。与正常睡眠的5xFAD小鼠相比，睡眠剥夺不仅增强了TREM2依赖性Aβ斑块的沉积，而且诱导了小胶质细胞的反应性，这种反应性与实质Aβ斑块无关。

该研究检测了溶酶体形态，观察到小胶质细胞和神经元中以TREM2依赖的方式出现溶酶体成熟障碍，这表明睡眠的变化改变了神经免疫串扰。该研究表明，睡眠剥夺通过改变代谢能力来应对长时间清醒的能量需求，从而导致Aβ的进一步沉积，从而直接影响小胶质细胞的反应性，这是TREM2所必需的，并强调了睡眠调节是一种有前途的未来治疗方法。

睡眠不足已被证明会影响记忆巩固、大脑废物清除以及指示炎症的神经胶质形态变化。此外，有研究表明，小鼠和人类的急性睡眠不足会导致脑间质液和脑脊液（CSF）在数小时内迅速增加，这两种蛋白质构成了最常见的神经退行性阿尔茨海默病（AD）的关键病理特征，并以神经元活动依赖的方式增加。此外，小鼠的慢性睡眠剥夺会增加小鼠大脑中的淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和tau蛋白缠结。这有力地表明，生命早期的睡眠不足可能会触发大脑中的病理机制，从而加速神经退行性疾病的发作和进展。

几项研究表明，在认知健康的成年人中，睡眠不足，特别是非快速眼动（NREM）睡眠与CSF Aβ增加之间存在直接相关性，这支持了一种假设，即随着时间的推移，睡眠不足会增加AD风险，部分原因是Aβ产生和释放以及aβ清除率的变化。AD患者的睡眠受到清醒时间延长、REM和NREM睡眠减少的影响，所有这些都与认知障碍的程度有关。因此，了解睡眠早期变化的病理后果不仅可以绘制AD发病风险的变化图，而且有助于在疾病进展早期确定有效的治疗干预措施。

在以往的研究中，睡眠/觉醒的细胞基质或睡眠丧失的细胞特异性后果的研究集中在神经元上。然而，越来越多的证据表明，神经胶质细胞，尤其是星形胶质细胞，是睡眠/觉醒周期的关键组成部分，尽管人们对小胶质细胞的作用知之甚少。除 Aβ 斑块外，小胶质细胞增多症是包括 AD 在内的多种神经退行性疾病的一种常见病理现象，在调节 AD 的早期发病机制中起着重要作用。小胶质细胞反应性是对脑损伤或蛋白聚集体的重要反应，其通过促进细胞因子、补体蛋白、白细胞介素和趋化因子的增加而引发神经炎症反应。然而，长时间不受控制的小胶质细胞反应会导致慢性神经炎症，从而促进神经元功能障碍和神经退行性变。这些研究表明，睡眠和炎症过程的变化可能以双向方式相互作用，这突出表明需要进一步研究小胶质细胞与睡眠之间的遗传关系。

睡眠不足以TREM2依赖的方式加重5xFAD小鼠的淀粉样斑块沉积（图源自Science Translational Medicine ）

小胶质细胞中表达的几种免疫调节基因的变体，包括髓细胞触发受体2（TREM2），最近被发现会增加患AD的风险。例如，AD相关的R47H功能丧失突变会损害小胶质细胞的趋化性和斑块周围的聚集，表明TREM2功能的丧失破坏了小胶质细胞识别和消除致病威胁的免疫监测能力。目前尚不清楚小胶质细胞是否以及如何改变其转录和功能谱，以应对睡眠变化。

该研究表明慢性睡眠不足在调节小胶质细胞炎症和代谢反应以及大脑中Aβ斑块负担方面发挥着关键作用。这项研究提出了关于绘制疾病进展早期变化的重要问题，并表明睡眠不足、Aβ、TREM2和小胶质细胞反应性之间存在相互作用。了解睡眠如何调节这些复杂的神经胶质细胞相互作用，将为寻找最适合针对睡眠障碍和神经退行性疾病的早期治疗干预的分子途径提供极大便利。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade6285

来源：iNature

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