eLife | 科学家在人类炎性肠病中将风险基因与饮食相关联起来

包括炎性肠病（IBD）在内的炎症性肠道疾病往往受到了饮食、环境和遗传因素的影响。近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Genetic and dietary modulators of the inflammatory response in the gastro-intestinal tract of the BXD mouse genetic reference population”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工大学等机构的科学家们通过研究发现，高脂肪饮食后，一种特殊的遗传突变或会促使小鼠对于炎性肠病更加易感，这或许就能帮助研究人员识别出能驱动人类炎性肠病的候选基因。

这项基础性研究中，研究人员提供了一种框架，即利用系统遗传学方法来解析肠道生理学背后的复杂机制，研究者展示了如何利用遗传多样但特征良好的小鼠来调查机体肠道炎症以及被环境所影响的基因特征（在这种情况下，小鼠摄入高脂肪饮食），同时他们还识别出有望治疗人类和小鼠炎性肠病的潜在疗法靶点，相关研究结果或能作为一种资源，将有助于将遗传突变和饮食与肠道相关的疾病联系起来。众所周知，高脂肪饮食会增加机体患炎性肠病的风险，然而，饮食改变所产生的影响或许因人而异，这就表明饮食或许会与遗传因子之间发生相互作用；如今研究人员已经识别出了200多个炎性肠病风险基因，但却仍然没有开发出有效的疗法，因此理解最终演变为炎性肠病的炎症背后的基因和环境之间的相互作用或许就变得非常重要了。

研究者Xiaoxu Li教授说道，炎性肠病患者在临床上表现各异，而且其饮食和生活方式也存在多样性，这或许就让人类的遗传学研究面临着一定的挑战；当研究人员在实验室中探索炎性肠病的遗传调节子时，遗传多样化的小鼠就能促使他们反映人类群体的拆，同时还能控制包括温度和饮食等多种环境因素。研究人员使用小鼠遗传参考群体（GRPs）来绘制高脂肪饮食所诱导的炎性肠病中的重要遗传风险因素，他们测定了52只被喂食鼠粮或高脂肪饮食的小鼠结肠中的基因表达情况，并识别出了一类小鼠或许对于高脂肪饮食所诱导的肠道炎症非常敏感。

科学家在人类炎性肠病中将风险基因与饮食相关联起来。

图片来源：eLife (2023). DOI:10.7554/eLife.87569.2

此外，他们还发现，名为白介素-15的促炎性细胞因子的水平在易患炎性肠病的小鼠机体中会增加，而其机体中名为白介素-10的抗炎性细胞因子的水平则会减少，这就表明与炎性肠病相关的基因的表达水平改变或许就能反映小鼠机体的一般炎性状态。当根据不同品系的小鼠产生炎性肠病样遗传特征的可能性对其进行分类后，研究人员进一步利用了共基因表达网络分析来探索这一点，随后他们识别出了两种不同的基因簇或许与已知的人类炎性肠病的遗传特征相关。接下来，他们研究了这些基因的功能并分析了其被控制的机制，这两种炎性肠病相关模块主要是由免疫反应相关基因组成，包括那些已知参与克罗恩病发生的基因等，同时研究人员还识别出了这些基因表达的可能调节子，但是小鼠机体易感性差异背后的遗传驱动子，目前研究人员并不清楚。

为了找到能影响高脂肪饮食后机体肠道炎症的候选基因，研究人员进行了数量性状位点（QTI，quantitative trait loci）分析来识别能与环境相互作用从而影响观察性性状数据的基因定量性状位点（QTI）区域，这或许就揭示了一个与小鼠机体慢性肠道炎症相关的QTI。为了观察是否QTI下的基因在人类炎性肠病发生过程中扮演着重要角色，研究人员通过利用来自英国生物样本库中的全基因组关联性研究中的数据进行分析，将其研究发现与炎性肠病风险基因进行了交叉检验，并确定了两个可能性的候选基因：EPHA6和MUC4。此外，利用炎性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）的公开可获得的遗传变异数据，研究人员还发现证据表明，部分结肠中MUC4基因的表达水平增加或许会增加人类炎性肠病的患病风险。

目前这项研究分析的一个局限性在于，并没有机制来调查或研究来直接提供候选基因和炎性肠病之间的因果关系，这些研究结果是观察性且相关的，但其却提供了一个数据集且能产生进一步值得研究的假设。研究者Johan Auwerx说道，我们的研究结果指出了肠道慢性炎症中的两个候选基因或许会导致机体的炎性疾病；同时我们的系统遗传学手段也使用了GRP小鼠进行研究，小鼠的遗传背景是已知的，而且环境也能被控制，这就能促使研究人员在复杂疾病中优先考虑候选基因，当与来自英国生物样本库的人类全基因组关联性研究相结合时，或许就能将研究结果推广到人类患者，且具有一定的临床价值。

综上，本文研究结果为遗传因素和饮食在炎性肠病风险中的贡献提供了新的线索，同时研究者还识别出了名为MUC4 和EPHA6的两个候选基因或许能介导人类炎性肠病的易感性。

原始出处：

Xiaoxu Li,Jean-David Morel,Giorgia Benegiamo, et al. Genetic and dietary modulators of the inflammatory response in the gastro-intestinal tract of the BXD mouse genetic reference population, eLife (2023). DOI:10.7554/eLife.87569.2