赶在七夕到来前，教你一句最浪漫的情话
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七夕，教大家一句情话：Meeting you was like the 'orange carotenoid protein 1' (OCP1) meeting the 'fluorescence recovery protein' (FRP). 我遇见你，就像“橙色类胡萝卜素蛋白1”遇见“荧光恢复蛋白”。
在看完这篇文章之前，你根本不知道这句话能有多浪漫。（但如果嫌文章太长，可以直接跳到文末看解释）
“锁”和“钥匙”：谁为谁改变
在讲这两个蛋白质的故事之前，请大家先思考一个问题：当一个锁匠做出了一套唯一配对的锁和钥匙，他是根据钥匙的形状做出了对应的锁，还是根据钥匙孔的形状做出了与之配对的钥匙呢？又或者是他先随便找了一对并不配对的钥匙和锁，然后互相调整，最终慢慢磨合成了能够唯一配对的锁和钥匙？
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这个问题可以有很多答案，具体取决于你是把它看作一个技术问题，还是一个哲学问题。当然，它也可以是一个生物学问题。
事实上，正好有一群演化生物学家一直在寻找这个问题的答案，不过他们所关注的“锁”和“钥匙”，是细胞里能够相互配对的蛋白质。
生物体内，有很多需要相互合作才能发挥作用的蛋白质（比如信号分子和它的受体），而双方需要先互相识别、配对，然后才能发挥作用。为了能配对，双方的氨基酸残基在空间和静电作用上都需要精确互补，这样彼此才能特异地紧密结合。换句话说，在配对区域，两个蛋白质的三维空间结构，正好得像“钥匙”和“锁”那样完美契合。
免疫反应中抗体和Fc受体结合（图片来源：Public Domain）
在演化生物学上，“钥匙和锁”问题便是：可配对的蛋白质之间能够完美契合的空间结构，是怎么演化出来的？
相遇之前，你曾是什么样？
如今绝大多数的蛋白质，在几亿年甚至几十亿年前可能和现在的样子完全不同，它们的“祖先”蛋白甚至还没有出现在它们现在所在物种的祖先中。因为在地球的漫长历史中，生物总在不停地演化，生物体内的各种蛋白质也是如此：随时间推移，一种蛋白质可能会演化出不同的结构和功能；其基因也可能会不断地从一个生物转移到另一个生物中——这个过程也称为“水平基因转移”（horizontal gene transfer）。
因此，现在能够完美配对的2个蛋白质，在那时，可能根本还没相遇。
那么相遇之前的它们，在空间结构上也能够相互配对吗？如果不能，它们后来又是怎样演化出能和对方完全契合的形状呢？
根据著名演化生物学家理查德·道金斯（Richard Dawkins，《自私的基因》的作者）在《攀登不可能的山》（Climbing Mount Improbable）一书中的观点：配对蛋白最初可能并不契合，但在自然选择的推动下，2个蛋白质朝着能发挥最佳相互作用的方向慢慢演化，在这个过程中微小突变导致的氨基酸改变不断积累，最终使两个蛋白能够完美契合。这也是科学家对演化生物学版本的“钥匙和锁”问题的经典看法，对应开头的第三个选项：不配对的锁和钥匙互相磨合，最终成为互相契合的形状。
但另外两种选项——“钥匙”和“锁”一方不变，另一方为之改变的情况——在蛋白质的演化中是否也存在呢？
科学家确实发现了一些这样“单向奔赴”的例子：即在演化过程中，配对蛋白中的一方为了能和另一方配对发生了大量改变，而另一方却几乎没有变化。比如我们血液中的血红蛋白。在现生哺乳动物中，血红蛋白都是由两个𝛂亚基和两个𝛃亚基互相结合形成的异四聚体蛋白，为了演化为现在的血红蛋白，𝛃亚基的祖先出现了42个氨基酸残基的变化，𝛂亚基却只有3个。这说明𝛂亚基和𝛃亚基在演化过程中，𝛃亚基的祖先为了能相互配对合作，做出了更多的改变。
血红蛋白由两个𝛂亚基和两个𝛃亚基互相结合形成的异四聚体蛋白组成（图片来源：By Zephyris at the English-language Wikipedia, CC BY-SA 3.0）
不过这些和接下来的这个例子相比，根本不足为奇。
OCP1和FRP：命中注定的相遇
现在终于回到了开头两位主角的故事——OCP1（橙色类胡萝卜素蛋白1）和FRP（荧光恢复蛋白）。在相遇之前，这两个蛋白质，就已经能和对方配对了。
这就好像是，锁匠从几十亿把不同的锁和几十亿把不同的钥匙中随意抽出了一对，发现这把钥匙刚好能毫不费力地打开这把锁，完全省去了打磨的功夫。
OCP1和FRP存在于一些蓝藻细胞中，共同行使一种叫“光保护作用”（photoprotection）的功能：当外界光照过强时，蓝藻细胞中的OCP1会与藻胆体（作用是收集光能）结合，使藻胆体接受到的多余光能以热的形式散发掉，从而避免细胞结构被过强的光辐射损伤；而在光照较弱时，FRP会与OCP1结合并改变其构象，使OCP1从藻胆体上脱离，以便藻胆体向叶绿素正常呈递光能，保证蓝藻光合作用的正常进行。
一种蓝藻细胞（仅作示意，不一定含有OCP1和FRP，图片来源：Luke Thompson from Chisholm Lab and Nikki Watson from Whitehead, MIT - flickr, CC0）
要理解其中的巧合，我们需要先看看这2个蛋白质的祖先在相遇之前的故事。FRP的“祖先”蛋白主要存在于变形菌（proteobacteria）中——那里没有任何与OCP1同源的蛋白质。那时，蓝藻细胞虽然有了OCP1的“祖先”蛋白，且已经开始行使“光保护作用”了，但还没有FRP，而这可能导致“光保护作用”不太稳定（在OCP1所在的OCP蛋白质家族中，现生的OCP2和OCPx都可以自行改变构象，但只有OCP1需要FRP的帮助来改变其构象。对此，一些科学家认为，OCP1和FRP相互合作从藻胆体上脱离的方式，比OCP2和OCPx更稳定）。
直到某个时间点，变形菌中编码FRP的基因转移到了蓝藻的基因组里。两个蛋白就此相遇，它们发现彼此不用“互相磨合”就能完美地配对——尽管在这之前它们可能从未见过面。随后，FRP在蓝藻的基因组里留了下来，和OCP1共同合作，一直到今天。
来自德国马克斯·普朗克陆地微生物研究所（Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology）的博士生尼克拉斯·施托伊贝（Niklas Steube）说：“这就像是外星人来到地球，发现自己某个设备充电线的插头和地球人使用的插座刚好适配一般。”
他们将OCP1和FRP相遇的故事，于4月3日发表在《自然·生态与演化》（Nature ecology & evolution）上。施托伊贝是该论文的第一作者，他们揭示OCP1和FRP过往故事的过程，也很有意思。
用“时间机器”嗑到的CP
要弄清楚钥匙和锁是怎么配对的，问问锁匠是怎么做的就可以了；但对于配对的蛋白质，科学家却没有锁匠可以问。这也是研究团队“窥探”OCP1和FRP相遇之前故事的难点所在，因为现生蓝藻的基因组只能讲述OCP1和FRP在当下的契合——这反而显得它们平平无奇，毕竟现在像它俩这样可以配对的蛋白质俯拾皆是。
而为了了解这两个蛋白质不同寻常的过去，该研究的通讯作者格奥尔格·霍赫贝格（Georg Hochberg）表示，得益于近年来分子生物学和计算生物学技术的发展，他们构建了一个“时间机器”，来重建“祖先”蛋白质：通过现存的OCP1和FRP及其近亲蛋白的序列建立演化树，并据此推测出它们祖先蛋白的序列，然后在实验室里重建这些蛋白，并分析它们的结构和相互作用。
结果发现，在FRP通过“水平基因转移”从变形菌到蓝藻里之前，FRP的祖先蛋白就已经可以和OCP1的祖先蛋白就配对结合了。此外，现在的FRP也能与“水平基因转移”之前的OCP1祖先蛋白配对结合；FRP的祖先蛋白也能结合并改变OCP1的构象。
从某种意义上说，研究团队用这个“时间机器”“复活”了OCP1和FRP的祖先，然后重演了这它们的相遇历程。
该研究的新闻稿提到，在这项研究“复活”的OCP1和FRP的祖先蛋白中，最古老的距今可能有数十亿年之久。虽然论文并未提到在它们演化出可配对的契合蛋白结构到FRP最终整合进蓝藻的基因组，经历了多长时间；但可以想像，这对于人类来说，大概率是一个很长很长的时间。
OCP1和FRP相遇过程的重现（图片来源：Max Planck Institute for Terrestrial Microbiology/Hochberg）
最后，翻译一下“我遇见你，就像OCP1遇见FRP”这句情话：遇见你之前，我只是独自地活在这世上，在我该在的地方做着我该做的事。遇见你之后，我仍然在我该在的地方做着我该做的事，但世界却变了，因为你出现了（指遇见FRP之前，OCP1的祖先只能进行不稳定的“光保护作用”，但在FRP出现后，OCP1和FRP可以共同行使“光保护作用”中）。
奇怪的是，即便之前我们从未相遇，我却总感觉有你在的世界，才是这个世界本来的样子，就好像世界本身缺了一块，而缺的那块刚好是你的形状。这个形状可能已经存在了几亿年甚至几十亿年，一直保持不变，因此遇见你的那一刻，我立即就知道这个世界终于完整了（指FRP通过“水平基因转移”遇见OCP1之前，它们的祖先蛋白就能契合，FRP转移到蓝藻基因组后，两者能直接配对）。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41559-023-02018-8#Tab1
https://www.eurekalert.org/news-releases/985347
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2292-y
https://wwnorton.com/books/9780393354089
https://www.nature.com/articles/nplants201789
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