“治疗”蚊子来抗疟的中国科学家：破解蚊子肠道就像剥洋葱

上世纪五六十年代，人们曾简单粗暴地使用化学农药大肆扑灭蚊子，但实践证明，大量使用化学农药不仅没有消灭蚊子，反而引起蚊子抗性的产生，也对生态环境和蚊子的一些天敌生物造成了伤害。

王四宝研究员在观察蚊虫。受访者供图

8月24日，中国科学院昆虫发育与进化生物学重点实验室主任、中国科学院分子植物科学卓越创新中心王四宝研究员团队在国际学术期刊Nature Communications(《自然•通讯》)上在线发表了一篇研究论文，首次揭示了按蚊肠道共生细菌通过分泌外膜囊泡跨界递送抗疟效应分子——脂肪酶靶向杀灭疟原虫的新机制。

王四宝团队深耕蚊虫——肠道菌——病原体之间相互作用分子机理多年，并致力于研发基于肠道共生菌的蚊媒疾病传播阻断控制技术。这种通过“治疗”蚊子来消灭疟疾的方法，为实现源头阻断疟疾等蚊媒疾病的传播提供了全新思路。

8月20日，世界蚊子日当天，比尔及梅琳达·盖茨基金会(下称：盖茨基金会)联席主席比尔·盖茨在社交媒体上发声，提及他在今年6月访问中国期间，亲眼目睹了王四宝和其他科学家在户外疟疾媒介控制方面取得的“令人瞩目的进展”。比尔·盖茨称，王四宝研究员及其团队正在探索一种新颖的方式，通过细菌帮助蚊子抵抗引发疟疾的寄生虫，从而消除疟疾。

据世界卫生组织发布的《世界疟疾报告2022》，2020年至2021年期间，疟疾病例仍处于上升趋势。报告提及，2021年，全球共分发2.42亿份青蒿素药物。以青蒿素为基础的联合疗法依然是治疗恶性疟最有效的方法。

8月28日，王四宝研究员在接受新京报记者专访时谈及，自2008年开始，柬埔寨出现了对青蒿素产生抗性的恶性疟原虫，且最近几年，耐药性恶性疟原虫在东南亚迅速蔓延。疟疾是一种无国界的传染病，“目前还没有有效的疫苗，因此，研发控制疟疾的新手段迫在眉睫。”

新京报：去年9月，你团队“利用按蚊天然抗疟共生菌阻断疟疾传播”的研究项目获得中国国家自然科学基金委员会和盖茨基金会合作研究项目——“大挑战：户外疟疾媒介控制”的联合资助。在你看来，“户外疟疾媒介控制”为何被称为大挑战?

王四宝：疟疾是由疟原虫感染人体引起的寄生虫病，主要由雌性按蚊叮咬传播。传播疟疾的蚊子，白天休息，晚上飞到人们家里来叮咬。白天叮咬的花蚊子，是不传播疟疾的。因此，过去针对疟疾媒介的防控，主要是基于室内的防控方法，如室内滞留喷洒化学农药和使用药浸蚊帐，成功降低了非洲地区的疟疾病例，从2000年到2012年，疟疾的发病率和死亡率都显著下降。

但2014年之后，疟疾病例数又开始反弹。什么原因?化学农药使用时间长了，蚊子就产生了抗药性，就难以杀死它了。同时，蚊子很聪明，它们意识到在晚上飞到人们家里会接触到农药，于是改变了自身行为，在黄昏的户外，便开始叮咬了。如此一来，过去的室内媒介防控手段便大打折扣了，室内灭蚊措施很难在户外大范围应用，因此控制户外疟疾媒介成为新的挑战。

新京报：你是从何时开始寻找“让蚊子不再传播疟疾”的方法?

王四宝：2009年，那时我在美国约翰斯·霍普金斯大学进行博士后研究，开始思考是否有可能利用蚊子肠道内的微生物来阻断疟原虫的感染和传播。蚊子之所以能够传播疟疾，是因为它们被一种叫做疟原虫的寄生虫感染，当蚊虫叮咬并吸取感染者的血液时，疟原虫便进入了蚊子肠道。实际上，对蚊子来说，感染疟原虫也是一种受害。而蚊子的中肠是疟原虫发育的必经场所和最大屏障，因此蚊子的肠道是我们剿灭疟原虫的绝佳战场。

把蚊子肠道打开之后，我们观察到，里面除了血液和疟原虫外，还有许多细菌。这些细菌在蚊子吸血时就开始利用血液丰富的营养迅速增殖。这启发了一个想法：能否利用蚊子肠道中的朋友——细菌，让它产生一些杀灭疟原虫的分子，把疟原虫遏制在蚊子的肠道里，从而阻断疟疾的传播。

回顾到2013年，我当初回国建立实验室时，便构思了一个大胆的设想：是否可能在野外找到一种蚊子，其肠道内含有一种能够杀灭疟原虫的细菌。这个新颖的想法初看起来或许有些大胆，但并非空想，而是基于我们的研究成果和深入思考。我们发现，如果将蚊子肠道里的细菌去除，蚊子就对疟原虫高度易感，这就表明了蚊子的肠道细菌可能在蚊子抵抗疟原虫感染方面发挥着关键作用。

王四宝研究员在实验室内开展研究。受访者供图

新京报：这一想法是怎样逐步被印证的?

王四宝：2010年之前，我国很多地方还有疟疾流行。我们就分析了2000年至2010年的数据，通过比较输入性的疟疾病例和本地疟疾病例数，发现云南有一个地方输入性疟疾病例数一直很高，但本地疟疾病例很低或几乎没有。这意味着疟疾在当地不流行。我们由此大胆猜测当地的蚊子具有抗疟的能力。2014年开始，我带领团队就在野外抓蚊子，除在云南抓蚊子之外，还抓了江苏、辽宁等地的蚊子作为对照。最终发现，云南某地区的蚊子对疟原虫表现出高度抗性。

2016年，我们在云南当地蚊子的肠道里发现了具有天然抗疟活性的“特殊肠道共生菌”。经过大量研究测试，我们从该地区蚊子体内分离到两株抗疟细菌，它们可以高效地把蚊子肠道里的疟原虫杀死。其中一株细菌通过分泌一种脂肪酶，能有效裂解疟原虫的细胞膜，从而直接杀死疟原虫;另一株细菌则是通过激活蚊子的免疫力，来间接抑制疟原虫。

得到结果后，我们还将抗疟菌株寄送给美国的合作伙伴，以验证这种细菌在非洲蚊子体内的抗疟效果。结果表明，该菌株具有非常好的抗疟效果。

一条阻断疟疾传播的新策略开始逐步浮现，我们很振奋。进一步研究表明，携带这种细菌的雄性蚊子可以通过与雌性蚊子交配来水平传播这种细菌，雌性蚊子则通过卵子将这种细菌垂直传播给下一代。

2018年开始，我们持续深入探究蚊子肠道细菌分泌的蛋白质是如何直接杀灭疟原虫的。尽管已经获得了一些研究成果，我们还是想要深入破译并逐层解析这一机制，就如同剥洋葱般逐层揭开，一步步解码蚊子肠道菌抗疟的奥秘。唯有深刻了解相关的作用机制，才能为今后更好地利用蚊子肠道细菌来对抗疟疾传播铺平道路。

新京报：通过“治疗”蚊子来消除疟疾的新思路目前进展到哪一阶段了?

王四宝：2012年，我们把大肠杆菌里面的一些表达系统，通过合成生物学的手段，导入到蚊子肠道内的成团泛菌里，非常有效地杀灭了蚊子肠道里的疟原虫。研究成果发表在《美国科学院院报》上。这个研究的意义在于，我们首次通过实验证实了利用肠道细菌阻断蚊子传播疟疾的这个策略的有效性。该研究成果相当于利用肠道共生菌阻断疟疾传播策略的1.0版本。

2017年，我们在美国《科学》杂志上报道了一株兼具水平和垂直传播的按蚊肠道共生细菌AS1，成功构建了抗疟效应分子的高效分泌表达系统，攻克了驱动抗疟基因快速散播到整个蚊群的关键难题，为从源头上阻断疟疾传播提供了有力“武器”，相当于2.0版本。

2021年，我们在《自然·微生物学》杂志上发表研究论文，报道发现了兼具天然抗疟活性和在蚊群中快速散播能力的肠道共生细菌Su_YN1，并深入揭示了该共生菌通过分泌抗疟蛋白脂肪酶直接杀灭疟原虫的分子机制。该天然抗疟和快速扩散能力的肠道共生菌的发现，为源头遏制疟疾传播提供了绿色防控新武器，并对利用共生菌阻断疟疾传播的防控实践具有极大的推动作用。这算是3.0版本。

今年8月24日，我们在《自然•通讯》杂志上发表的新成果，进一步揭示了肠道共生菌Su_YN1通过分泌外膜囊泡跨界递送抗疟脂肪酶靶向杀灭疟原虫的新机制，可算是3.5版本。

我们最新的研究发现，蚊子肠道细菌会释放一种特殊的信号分子，能够协调细菌统一行动。我们已经找到了这一发挥调节作用的信号分子，通过利用它，我们可以操控细菌在蚊子肠道内大量增殖，这具有广阔的应用前景。这项重要的发现让我们破译了细菌交流的语言，可以视作利用肠道菌阻断疟疾传播策略的4.0版本。这一研究结果预计将在10月发布。

新京报：在应用层面，如何将抗疟细菌引入野生蚊群中?

王四宝：目前我们通过两种途径。第一种是饲喂，将含有抗疟细菌的糖源诱饵装入特制的陶罐中，供蚊子食用。第二种是水体投放，在幼蚊滋生地，如池塘和水坑投放细菌。现在正在开展小范围试验，将两种渠道有效结合起来，因地制宜选择方式方法。

2014年6月，王四宝团队成员赴云南采集按蚊。受访者供图

新京报：你曾经提到，蚊子已经在生态系统和食物链中占有非常重要的地位，如强行赶尽杀绝，可能会导致生态灾难。那通过治疗蚊子来根除疟疾的新思路的安全性如何?对生态系统会“牵一发而动全身”吗?

王四宝：上世纪五六十年代，人们曾简单粗暴地使用化学农药大肆扑灭蚊子，但实践证明，大量使用化学农药不仅没有消灭蚊子，反而引起蚊子抗性的产生，也对生态环境和蚊子的一些天敌生物造成了伤害。此外，若蚊子被赶尽杀绝，在热带雨林和许多森林中，以蚊子为食物的几百种鱼类，将会失去它们的食物，还有以蚊子为食的鸟类、青蛙、蜥蜴、蝾螈、蜻蜓、蜘蛛等有益生物将会失去一类重要的食物，这将破坏食物链和生态平衡。因此，要想通过消灭蚊子来根除疟疾，显得不太可能。

目前，青蒿素是世界上控制疟疾最有效的药物。不幸的是，一些地区的疟原虫进化出了抗性。2008年开始，柬埔寨出现了对青蒿素产生抗性的恶性疟原虫，且最近几年，此类恶性疟原虫在东南亚国家呈现蔓延趋势。疟疾是一种无国界的传染病，目前还没有有效的疫苗，因此，研发控制疟疾的手段迫在眉睫。

我们团队革新了过去的思维方式，创立了颠覆传统的新策略。治疗蚊子的细菌也是自然界里分泌的，是原生态、绿色、环保、安全的。同时，我们在实践应用时，也会监测蚊子的种群密度，控制度和量。

新京报：较之其他控制疟疾的手段，这一新策略最大的优势在哪里?

王四宝：一是传统的防控措施都是杀蚊子，我们提出了“治(愈)蚊防疟”的新理念。二是从源头上，我们的策略算是“治标也治本”，可以从根本上阻断疟疾传播。三是环保、绿色，生态安全。四是成本低，应用价值高。五是兼容性好，可以和其他方法联合使用，且不会干扰影响其他防控方法。六是可以不断迭代创新，针对蚊子肠道共生细菌，我们通过不断破译其中的密码，了解它们是如何行动和发挥作用的。此外，这个策略的意义除了防控疟疾，还可以供其他科学家借鉴。比如2020年，美国一科学家团队通过遗传改造蜜蜂肠道共生菌，使其表达特殊的双链RNA来激活蜜蜂免疫系统，从而有效遏制寄生螨虫及其携带的病毒对蜜蜂的感染。

新京报：新策略距离大规模应用预计还有多长时间?

王四宝：抗疟菌阻断户外疟疾传播策略已在基础研究方面有了坚实的基础，但要实现大规模应用仍有很长的路要走，需要投入大量人力和物力。国家自然科学基金委员会与盖茨基金会“大挑战：户外疟疾媒介控制”合作研究项目的及时起动，为我们开展半现场研究提供了宝贵的资金支持。

尽管我们急切希望加快研究步伐，但研究仍需踏实稳健地一步一个脚印地前行。需要特别强调的是，消灭疟疾没有一个灵丹妙药，没有一个万全之策。必须综合运用多种方法，不同方法之间优势互补，将更加有效。

作为一种已存在了4000多年的古老疾病，根除疟疾的挑战性和难度都很大，需要全球科学家共同努力，不断创新，研究发展新的工具和手段。

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