全产业链路开发，科讯生物结合微流控布局高精度、高灵敏度肿瘤标志物检测

“微流控技术作为一种重要的技术辅助手段，能够与许多学科领域进行交叉融合，潜力很大，其未来能够发挥的作用可能远超我们目前对它的认知。”山东科讯生物芯片技术有限公司（以下简称“科讯生物”）CTO韩琳教授在与动脉网的交流中提到。

2006年，Nature杂志发表“芯片实验室”内容专题，认为微流控技术可能会成为“这一世纪的技术”。微流控技术因集成小型化与自动化、高通量、样本量需求少、污染少等优点，已经被逐渐推广应用到生物医药、POCT、单细胞测序等领域，正作为一种工具类技术创造出潜在的颠覆性应用。

据2022年国际MEMS专业咨询公司Yole Developpement 发表的研究报告显示，2021年全球微流控芯片产业的总规模为181亿美元，预计到2027年全球微流控芯片市场份额将达到323亿美元，2021-2027年复合年增长率达到10.1%。

微流控技术的无限潜力推动着无数初创公司涉足该领域，2020年，由磐升集团创始人邢志青创办、山东大学教授韩琳担任CTO的科讯生物落地山东，致力于开发出高灵敏性、高特异性、快速、高通量肿瘤标志物检测芯片和设备，为肿瘤早期辅助筛查、精准医疗和预后跟踪提供快速低成本的检测方案。

微流控技术（Microfluidics）指的是使用微管道（尺寸为数十到数百微米）处理或操纵微小流体（体积为微升、纳升甚至阿升）的系统所涉及的科学和技术，是一门涉及化学、流体物理、微电子、新材料、生物学和生物医学工程等学科的新兴交叉学科。在该尺度下，流体运动的典型特征是受表面力（表面张力、流体阻力）而非体积力（重力、惯性）主导。

“多学科交叉推动了微流控技术的迅速发展。”韩琳教授说。交叉融合正在成为科学研究的重要时代特征，交叉学科也正在成为科技创新的重要来源。“不同学科之间的交叉融合最有可能产生重大突破，使科学研究或技术应用发生革命性变化。近年来，从国家、社会到高校各层面都在大力推动交叉学科发展，而且，国内对多学科交叉的热情可能远远大于海外。”韩琳教授补充。

韩琳教授的学术经历就是多学科交叉的典型案例。2003年韩琳在山东大学物理学院本科毕业，2006年和2011年分别在清华大学微电子所和普林斯顿大学电子工程系获得电子科学与技术领域的硕士和博士学位，之后在耶鲁大学生物医学工程系开始博士后研究。从基础物理电子科学与技术再到生物医学工程，在生物微电子的交叉学科方向深耕十余年，又在美国前沿的单细胞蛋白组学领域新兴公司Isoplexis担任首席科学家。针对国家在生命健康和海洋安全及资源开发等领域对新型生物检测技术的重大需求，韩琳教授开发了一系列具有自主知识产权的生物芯片与检测系统。

在山东大学，韩琳教授主持近10项包括国家重点研发计划课题、国家自然基金项目、山东省杰出青年基金、山东省重大科技创新项目的国家和省部级项目。韩琳教授作为课题负责人承担了十三五国家重点研发项目“微纳生化传感材料与器件（2017YFB0405400）”课题 、2021年山东省重大创新工程项目“高通量肿瘤标记物检测芯片与自动化设备的关键技术”，并斩获了中国·济南新动能国际高层次人才创新创业大赛、生物医药与大健康/第四届双创大赛等多个一等奖。

“从市场层面来看，无论是科学研究领域还是生命健康产业应用领域，生物分子检测产品海外垄断情况尤其严重，几乎95%以上的生物芯片依赖国外进口，特别缺乏自主知识产权的产品。微流控技术作为一种新兴的交叉学科技术，在我国大力推动交叉学科发展、‘四个面向’等的政策背景下，能够实现‘弯道超车’打入生命健康相关领域。”韩琳教授表示。

微流控技术被广泛应用在IVD领域。“在核酸检测过程中，行业内大多将微流控技术用以PCR扩增的处理，进行一些改进，由于PCR技术本身的限制，基于PCR扩增的生物芯片只能实现半定量检测。这对于微流控技术来说，其潜力还远远没有被开发出来。”韩琳教授说。

更准确、更快速、更简单、更廉价、更便携，一直都是医疗领域内的技术创新趋势。“从应用深度来看，微流控技术能够为广泛应用的核酸检测提供更加精细的解决方案，针对不同核酸的类别如短链RNA等开发更优的解决方案；从横向来看，除了核酸检测之外，我们还应该开发更多的生物分子的检测，例如蛋白分子等。”韩琳教授补充。

目前，对于疾病标志物蛋白分子的检测方法主要有ELISA、免疫荧光检测、免疫电化学检测、表面等离子共振等，这些方法均涉及抗体孵育、样品孵育、标记以及许多洗脱的步骤，操作繁琐，难以达到快速、简便的检测，并且难以在空间和设备有限的条件下进行检测。

基于此种现状，韩琳教授带领科讯生物团队，利用微流控芯片技术的优势，开发了基于微流道内新型纳米材料大面积组装与捕获抗体条形码阵列均匀固载技术和给予荧光快速扫描的多通道微流控传感系统，实现了极微量样本高通量、高灵敏、高重复、高可靠的多种疾病标志物的同时检测。“利用抗体微印刷技术，每一个载玻片大小的微流控芯片，能够同时完成60人份的多种标记物的同时检测，比常规的检测设备提高生产效率达10多倍。”

在芯片原材料上，科讯生物采用了新型无机纳米材料，不仅成本低廉且对环境条件要求较低，能屏蔽非特异性信号从而将背景噪音降到很低，实现产品在检测灵敏度上的大幅度提升，在重复性及稳定性上均优于市面上的大多数产品。搭配上流动式的抗体固载，更实现了抗体的高密度固载和均一性。

此外，科讯生物还结合了微阵列条形码固载技术。“其流道在微米级别，可以根据测定指标需求，设计不同流道数量，单个反应单元测定多个指标项目；与普通的化学免疫发光方法相比，由于所有的反应都被局限到直径微米级的流道中，其单个测试数据的试剂耗材是一般测试方法的1/200-300，可以大幅度降低检测成本。”韩琳教授介绍。 

基于抗体微印刷技术、微阵列条形码固载技术等，科讯生物首先开发了肿瘤十二项标志物检测芯片和设备。

在芯片上，科讯生物采用新型无机纳米材料基底，结合微流控技术，其样本所需血量小（2-10μL），兼具高灵敏性（检测极限可达10pg/ml）、高特异性（同样浓度肿瘤标志物，特异性检测信号相差100倍以上）、高通量（每个芯片可同时检测1000个以上的项目）和快速（40分钟/40-100人）检测特性，为肿瘤早期辅助筛查、疗效评估和精准预后提供了快速、低成本检测的解决方案。“大大节约了检测成本及降低了筛查费用，力图打造普通大众都用得起的肿瘤早筛项目，真正改善肿瘤治疗发现晚、治疗难的困境。”

科讯生物十二种肿瘤标志物检测试剂盒

在设备上，目前科讯生物开发了全自动微流控芯片扫描仪和全自动微阵列芯片检测系统。全自动微流控芯片扫描仪采用532nm和635nm两种激光波长，配合高灵敏度光电倍增管实现对芯片的扫描，具有通量高、灵敏度高、一致性高等特点，同时采用了包括光学、信号处理和运动控制系统在内的十余项独特技术，具有双通道检测功能。

全自动微阵列芯片检测系统适用于样品量大、高传染性、污染性的样本前处理，设备可自动化运行管理，并根据需求实现生物芯片检测中样本信息扫描登记、取样、加样、直至检测流程结束等工作，减少实验人员与样品的直接接触，降低感染风险。“全自动微阵列芯片检测系统的适用范围也广，能够适用于基因组学和粗蛋白质组学、免疫学、细胞学、微生物学等相关领域。”韩琳教授补充。

作为引领医学进入一个新的、快节奏的、负担得起的时代的关键技术，微流控芯片技术上游配套还不成熟。据透露，已经具备全产业链路开发能力的科讯生物，正建设全自动芯片基底生产线以更好提升产品质控、良品率和生产效率，同时布局CDMO服务，为微流控上游提供创新性解决方案。目前，科讯生物通过自主突破大面积、低成本、批量化微纳加工技术，多层柔性微流道的设计以及检测芯片批量生产技术壁垒，实现了微流控芯片、基底、配套试剂盒以及相关设备的批量制备，并有能力对外提供CDMO服务。