一文盘点，四类心衰生物标志物

尽管存在重叠，但生物标志物可大致分为以下4类：①心肌应激/损伤；②神经激素激活；③重塑和④合并症，如表1所示。

表1 心衰的生物标志物

BNP和NT-proBNP被认为是其他生物标志物的基准。心肌坏死和氧化应激相关生物标志物也属于此类。

（1）BNP和NT-proBNP

BNP和NT-proBNP可用于急性心衰的诊断评估。在普通人群中，循环中的BNP和NT-proBNP水平很低，但在心衰患者中其浓度可大幅度上升（表2）。

研究证实，BNP＞100 pg/ml诊断为急性心衰的准确率高达85%，且可强烈提示心衰，优于临床标准。PRIDE试验亦发现NT-proBNP水平升高为心衰的强效预测因子。NT-proBNP阈值900 pg/ml与BNP阈值100 pg/ml具有相似的诊断性能，但进行年龄分层后NT-proBNP的诊断性能更佳：50岁以下≥450 pg/ml；50-75岁≥900 pg/ml；75岁以上≥1800 pg/ml。

在临床实践中，应用BNP/NT-proBNP诊断策略的目的是支持临床判断而非取代传统诊断策略。实际上，BNP/NT-proBNP在诊断不明确时非常有用；其显著升高时有利于诊断心衰，浓度较低时有助于除外心衰。

➤利钠肽注意应用事项

除心衰外，一些心肺疾病也与BNP/NT-proBNP水平升高相关，如急性冠脉综合征（ACS）、心肌炎、瓣膜性心脏病、肥厚型心肌病、房颤/房扑，以及发生右心室功能障碍的严重肺部疾病（肺动脉高压、肺栓塞）。心脏毒性药物、高龄、并发症（肾功能障碍、卒中、危重疾病）和高输出状态也与BNP/NT-proBNP水平升高相关。脑啡肽酶抑制剂应用也会导致BNP的药理学升高，但这些药物不会影响NT-ProBNP水平。

此外，在某些情况下，利钠肽水平或低于预期，如肥胖和HFpEF。肥胖患者的BNP/NT-proBNP水平低于预期可能是由于患者的利钠肽合成或释放受到抑制所致。尽管如此，BNP/NT-proBNP水平升高仍能准确地诊断心衰，但灵敏度较低。事实上，在肥胖患者中，根据年龄分层的NT-proBNP阈值的敏感性为86%，特异性为90%，阳性预测值为85%，阴性预测值为95%。对于HFpEF患者，可应用相同的BNP/NT-proBNP阈值来诊断心衰，但敏感性有所降低。

➤心衰预后和治疗

BNP/NT-proBNP是心衰各阶段临床预后的强效预测因子。ADHERE试验显示，不考虑左心室射血分数（LVEF），在校正混杂因素后，与入院时最低四分位BNP患者（<430 pg/ml）相比，最高四分位患者（BNP≥1730 pg/ml）的院内死亡率增加2.23倍。同样，NT-proBNP水平对短期和长期临床结局有较强的预测作用，入院时NT-proBNP>986 pg/ml与1年死亡率增加近3倍相关（校正HR=2.88）。更为重要的是，出院时的利钠肽绝对浓度，以及从入院到出院时利钠肽水平的百分比变化可提供比入院时更强的预后价值（死亡和/或再入院风险）。OPTIMIZE-HF试验显示，出院时的BNP对数值是患者1年死亡率及1年死亡率或再住院率的重要预测因子。

在慢性心衰患者中，连续测量利钠肽水平也可很好地预测患者预后。Val-HeFT试验显示，4个月内连续测量NT-proBNP水平，有利于预测患者的死亡风险。NT-proBNP值随时间的变化可密切反映预后变化。

进行心衰治疗可提高心衰患者的死亡率和发病率，降低利钠肽水平。这一发现促成了应用生物标志物指导心衰管理的概念，使用BNP/NT-proBNP有利于补充临床判断。荟萃分析表明，与标准心衰护理相比，应用生物标志物指导心衰护理有利于降低20%-30%的死亡率。前瞻性研究表明，连续门诊评估利钠肽水平有利于增加心衰药物的使用率，降低利钠肽水平。GUIDE-IT大型随机对照试验将验证NT-proBNP用于HFrEF患者护理指导的优势。

（2）肌钙蛋白

除用于心梗诊断外，在心衰患者也经常检测肌钙蛋白T（TnT）和肌钙蛋白I（TnI）。ADHERE注册研究显示，6.2%的急性失代偿性心衰患者的肌钙蛋白升高，其与更差的院内死亡率相关。

进行高敏肌钙蛋白检测时，较多的急性失代偿性心衰患者会出现浓度异常。研究显示，hsTnT水平升高是全因死亡率的独立预测因素（HR=1.16）。由于心衰急性失代偿或为急性心梗的部分表现形式，因此相关指南建议所有伴急性表现的患者进行肌钙蛋白测定，以除外或诊断缺血病因。

92%的慢性心衰患者的hsTnT升高，且hsTnT>0.012 ng/ml与不良临床结局密切相关（校正死亡率HR=2.08，校正首次心衰住院HR=1.55）。除此之外，TnT升高≥0.035 μg/L还可用于心肌淀粉样变分期，且与预后不良密切相关。

心脏损伤可导致许多生物活性蛋白激活，以代偿心肌功能的降低。然而，长时间激活往往会导致适应不良和心衰进展。

（1）MR-proADM与和肽素

急慢性心衰患者的肾上腺髓质素前体中段（MR-proADM）升高，且其为临床结局（如死亡、心衰再住院）的强效预测因素。

和肽素是精氨酸加压素（AVP）前体的C末端片段，AVP具有抗利尿和收缩外周血管的作用，可导致水潴留，增加心脏前/后负荷。和肽素可作为 AVP的替代指标弥补AVP半衰期短、体外不稳定的不足。BACH试验显示，在校正NT-proBNP和传统变量后，和肽素水平升高可强效预测心衰患者的死亡率，且在低钠血症患者中具有更强的预测价值。据推测，和肽素水平或可用于指导血管加压素受体拮抗剂的应用，但目前尚无数据支持。

心肌重塑是导致心衰患者进行性心肌功能障碍和风险的关键过程。虽然BNP、NT-proBNP和hsTn也与重塑风险有关，但以下生物标志物也值得一提。

（1）ST2

生长刺激表达基因2蛋白（ST2）浓度升高与心衰不良临床结局密切相关。与BNP或NT-ProBNP相比，ST2不受年龄、肾功能或BMI的影响。

在包含急性心衰传统风险标志物的多变量模型中，ST2可提供NT-proBNP之外的独立、附加预后信息，且与LVEF无关。此外，在急性心衰治疗后，与单次测量ST2相比，连续测量ST2可提供增量价值，其优于NT-proBNP提供的增量信息。研究显示，ST2是30天和1年死亡率的强效预测因子之一，且与不良结局风险升高＞3倍相关。

据悉，ST2预测慢性心衰患者长期预后的能力与NT-proBNP相似，但在多变量模型中组合应用的预测价值更佳。

值得注意的是，β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和盐皮质激素受体拮抗剂可能会影响ST2水平，连续ST2测量水平或可指导心衰治疗（尚需大型前瞻性试验验证）。

在低危、急性心梗或健康人群中，ST2升高可预测心衰发展，在校正传统和新型风险标志物后亦如此。

（2）Galectin-3

半乳糖结合蛋白-3（Galectin-3）可通过刺激心肌成纤维细胞增殖、纤维形成和前胶原分解，参与心肌损伤后的炎症通路和心室重塑。

急慢性心衰患者的Galectin-3水平升高，单变量分析提示其可增加预后价值，但校正肾功能和其他生物标志物后，Galectin-3的预后价值或消失。

在慢性心衰患者中，连续galectin-3测量或将增加至单次测量中，但截至目前尚无已知治疗方法可改变galectin-3值。

肾功能不全、血液学异常和肝功能不全是心衰预后不良的重要标志物。

尽管血肌酐、估算的肾小球滤过率（eGFR）和血尿素氮是肾功能预测的重要标志物，并可提供包括NT-proBNP在内的传统预测指标之外的预后信息，但在肾功能轻度损伤患者中，其预后价值较弱，且在急性肾损伤（AKI）患者中通常会延迟出现。

目前，已评估了多种新型血清或尿液生物标志物早期预测AKI的能力，包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子1（KIM-1）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、肝脏脂肪酸结合蛋白 1和IL-18。

虽然NGAL水平升高与临床预后不良相关，但在校正NT-proBNP等多个变量后，这种关系变的不太明显。此外，NGAL预测AKI发生的能力一般，敏感性68%，特异性70%。值得庆幸的是，目前尿KIM-1和血清NAG的应用已显示出良好的前景，但仍需进一步研究证实。

血液学异常包括贫血、缺铁和红细胞分布宽度（RDW）增加等，在心衰患者中较为常见，有重要的预后价值，且与LVEF无关。然而，纠正特定血液学异常能否改善心衰患者的临床结局尚未明确。

ACCF/AHA心衰指南已将BNP和NT-proBNP列为心衰诊断和预后的Ⅰ级推荐（A类证据）。慢性心衰（Ⅱa，B）和急性心衰患者（Ⅱb，C）均可应用利钠肽指导心衰管理。在急性心衰患者中，TnT/TnI被给予Ⅰ级推荐（A类证据）；而心肌纤维化生物标志物可溶性ST2和galectin-3则在心衰患者中被给予Ⅱb级推荐（慢性心衰B类证据，急性心衰A类证据）。

新型心衰生物标志物大多具有一定的预测价值，但仅当生物标志物可提示具体临床变化时其预后价值才有意义。

GUIDE-IT试验正在验证NT-proBNP的预后价值。然而，对于其他生物标志物，目前尚未明确进行特定治疗能否改变其值。

目前，应用生物标志物的个体化精准测量已在肿瘤学中应用，但在心血管医学中才刚刚起步，尚需进一步探究。