肥胖已经成为日益严峻的全球性问题。目前，全球已有6亿肥胖症患者，这一数字到2030年预计将达到11.2亿。肥胖症会显著提高多种合并症的风险，包含糖尿病等超过200种慢性疾病。近期减肥药物市场的热门明星无疑是司美格鲁肽。作为一款胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，司美格鲁肽能刺激胰岛素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，从而降低食欲和食物摄入量。目前，司美格鲁肽已经获FDA批准，用于治疗肥胖症。除了以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂，一批创新减肥疗法通过更丰富的靶点或作用机制，展现出安全、高效减重的潜力。本周，《自然-医学》杂志报道了减肥疗法tirzepatide的3期临床试验结果。结合生活方式干预，tirzepatide将肥胖或超重成年人的体重平均减轻了惊人的26.6%（即29.2公斤），显示出相对于安慰剂的优效性。不同于司美格鲁肽，礼来（Eli Lilly and Company）公司研发的tirzepatide是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂。GIP可能增强GLP-1在食物摄取和能量消耗方面的作用，而tirzepatide可以同时与GIP和GLP-1受体结合，激活相应的信号通路，刺激胰岛素分泌并减缓胃部排空，延长餐后的饱腹感，从而帮助调控血糖水平、降低体重。此前，tirzepatide已经获FDA批准，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。在针对肥胖的最新论文中，研究团队对806名伴有体重相关合并症（不包括2型糖尿病）的肥胖或超重成年志愿者开展了临床试验。在接受tirzepatide治疗之前，这些志愿者事先参与了为期12周的强化生活方式干预，其中579人在12周内体重至少能下降5%。接下来，研究团队随机对这579名志愿者进行tirzepatide治疗或安慰剂对照。在72周的随机双盲试验期间，实验组每周接受一次tirzepatide治疗，剂量每4周增加2.5 mg，直至达到每周10或15 mg的最大耐受剂量。▲tirzepatide与安慰剂的减重效果对比（图片来源：参考资料[1]）在72周的临床试验结束后，研究团队对志愿者的体重变化进行了分析。首先，在研究开始时，579名志愿者的平均体重为109.5公斤；而在12周的干预结束后，平均体重减轻了6.9%，来到97.9公斤。接下来，服用tirzepatide的志愿者在72周内进一步实现了21.1%的平均体重下降，他们在整个84周的试验期间体重平均减轻26.6%（即29.2公斤）；作为对照，服用安慰剂的志愿者在84周内减重3.8%（4.1公斤）。试验期间，tirzepatide最常见的副作用是胃肠道反应，包括轻度至中等程度的恶心、腹泻和便秘。“我们对试验的结果感到兴奋。这种药物已经被证明是治疗2型糖尿病的有效药物，这项研究提供了确凿的证据，表明tirzepatide结合低热量饮食、运动和频繁的营养与行为咨询，能有效、显著地减轻体重，”论文作者之一，范德堡大学的Gitanjali Srivastava教授表示，“tirzepatide开启了一个基于肠促胰岛素治疗的新时代，可以实现不仅仅是有临床意义的5%的体重减轻。这些新型疗法正在迅速改变肥胖治疗的格局，而且还有更多疗法正在研发之中。”参考资料：
[1] Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature (2023) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06624-1
[2] Yan Yang et al., Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature (2018) Doi: 10.1038/nature25509
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