集采中选仿制药的临床疗效和安全性，总体上与原研药相当
“降价如此狠的仿制药，效果能比得上原研药吗？”这是自2018年国家组织药品集采以来以来，不少人心中一直存在的疑问。现在研究数据来了。在2023年10月17日上午“第二、三批国家组织集采中选仿制药临床疗效和安全性真实世界研究结果”新闻发布会上，首都医科大学宣武医院药学部主任张兰介绍，总体上可得出结论：集采中选仿制药的临床疗效和安全性与原研药相当。自2021年6月，国家医保局组织全国16省29家医疗机构，从87个集采品种中，选择了23个有代表性品种进行研究，涉及38家企业，包括抗感染、抗肿瘤、代谢及内分泌、神经精神、心脑血管、消化系统抑酸等六大领域。对一些患者有“集采中选仿制药的疗效不佳，不如原研药的感受”，张兰给出了解释，任何药品的有效性都是概率性的，如本研究中大样本分析显示，盐酸二甲双胍片原研药与仿制药的血糖达标率均在80%左右，在统计学上无差异。同时，也说明不论是原研药还是仿制药，该药在个体治疗中都有约20%的患者的疗效不佳，患者需采用其他治疗手段或药物。目前，全国已经开展了八批国家组织药品集采，涉及333种药品，全国共使用超2160亿片/支，平均降价超50%，围绕上述药品的真实世界评价还将持续进行。本次真实世界研究，一是，采用集采中选仿制药与原研药直接对照；二是收集大样本临床病例数据。本次研究约包含14万病例，主要信息包括诊断、处方、检查检验结果等。二甲双胍被纳入了此次研究。在2020年进行的第三批药品集采中，二甲双胍集采的价格降幅超过90%，重庆科瑞给出的最低中标价格每片1.5分钱备受关注。研究组通过病历数据，观察仿制药组和原研药组的患者在集采中选结果实施前、后一年及更长时间内的健康状况，这样既可以对比仿制药和原研药的差别，又可以比较，降价前后，仿制药是否有变化。在评价指标上，皖南医学院第一附属医院药学部主任栾家杰介绍，口服降糖药物的临床疗效评价采用给药前及给药后三个月，空腹血糖降幅、糖化血红蛋白降幅和糖化血红蛋白<7%达标率等直接的结局指标；安全性方面包括常规的肝、肾功能指标，以及低血糖事件发生率等指标。两个二甲双胍剂型共15个集采中标企业，包括石药集团、华北制药等知名企业。研究结果显示，二甲双胍的中选仿制药与原研药临床疗效和安全性均无统计学差异。在一个大群体中，有一部分病人用某种降糖药时会出现疗效不佳的情况，原研药和仿制药中都会存在此情况。张兰表示，具体来说，患者疗效存在个体差异，如疾病发展阶段、基础疾病、合并其他用药、基因及代谢多样性等因素都会影响治疗结局。所以，所以只有通过一定规模人群的对照研究，才能得出科学的结论。另一款降糖药格列美脲共有五个企业中标，其中贵州圣济堂在2022年国家药监局飞行检查中，被发现格列美脲片不符合药品生产质量管理规范，随后被暂停生产、销售。另外四款产品在此次研究中，不仅疗效和安全性与原研药相当，其中还有一款国产药，降糖效果评价指标中，糖化血红蛋白<7%达标率61.7%，显著高于赛诺菲的原研药42%。在纳入研究的23个药品、涉及约14万患者病例的研究中，绝大多数药品的临床疗效和安全性，都表现出了完全不输原研药的效果。一是莫西沙星注射液的不良反应。第三批集采品种莫西沙星注射剂，是首个纳入集采的抗菌药物注射剂。米内网数据显示2019年中国公立医疗机构终端销售规模超过40亿元。集采前，原研药企拜耳占据最大的市场份额。到2020年集采时，只有两家仿制药刚通过一致性评价，即海南爱科制药和红日药业，此前市场占有率几乎为0。最终在集采竞标中，拜耳出局，两家国产仿制药中标。随后，海南爱科制药和红日药业占据的市场份额快速增长，米内网数据显示，至2021年中国公立医疗机构终端的莫西沙星注射剂销售额市场排名分别为第三、第五。上述研究报告并未指明具体产品出自哪一厂家，但结果显示，其中A厂牌的莫西沙星注射液疗效和安全性与原研相当。但在四个中心开展的研究中，其中一个中心的结果显示，B厂牌的莫西沙星注射液疗效与原研药相当，但皮疹、瘙痒等轻微不良反应发生率为7.3%，高于拜耳原研药的2.6%。同时，在另三个中心的结果显示，该仿制药与原研药的疗效和安全性无统计学差异。另一个数据是氟康唑的用药时间。这款第二批国家组织药品集采品种，成都倍特药业以胶囊剂型中标。此次研究结果显示，氟康唑胶囊仿制药和原研药的疗程天数均在临床指南推荐范围内，但仿制药的疗程为32-35天，比辉瑞的原研药14-15天长出一倍。张兰指出，氟康唑仿制药在临床指南推荐范围内用药天数更长，提示其依从性更好。根据此次真实世界研究，“总体上可得出结论，集采中选仿制药的临床疗效和安全性与原研药相当。下一步，我们将继续对后续批次集采中选仿制药开展真实世界评价，为临床用药提供循证支撑。”张兰称。
其实从国家药品集采开始，就设定了严格的质量准入门槛，即仿制药一致性评价。所谓一致性评价，即仿制药从药学等效性和生物等效性两方面评价，要与原研药一致。通过审评的仿制药，才能拿到国家药品集采的入场券。为了通过一致性评价，药企为单个品种的一次性实验投入就高达数百万元。可加大成本投入的同时，企业在集采中不断报出“超低价”，这也导致有的业内人士担心，一致性评价是否会成为一次性评价，利润空间被压缩的企业是否能够维持住高水平的质量生产？其实，通过一致性评价并不是药品质量的“护身符”或“通行证”。药品监管部门仍会对药品的生产、流通、使用进行全链条质量监管。“国家药监和医保部门针对中选产品建立了质量监管协同机制，对中选企业实施全覆盖的监督检查。国家药监局每年部署开展专项监管工作，实现对国家集采中选产品的企业监督检查、在产品抽检、药品不良反应监测‘三个全覆盖’。目前，检查涉及药品生产企业近600家，覆盖全部333种中选药品。”国家医保局价格招采专家组组长章明称。近年来，中国通过仿制药一致性评价的评品种数逐年上升，截至2022年底，过评药品数达3902个，涉及品种600余个。在此基础上，国家医保局组织真实世界研究，根据需要对受试者进行长期随访，是为了“反映实际诊疗过程和真实条件下患者健康状况变化，更客观地评价真实环境下用药安全性和有效性，这在药品上市后再评价中发挥着重要作用。”上海交通大学附属瑞金医院药学部主任卞晓岚说。值得注意的是，随着集采常态化，“超低价”中标越来越少，企业适应新规则后愈发理性，集采药也出现了涨价的情况。如第三批药品集采中，科伦药业原本每片0.33元的氟康唑片，在通过药品一致性评价后，以提高至每片0.95元的报价中标。还有在第一批药品集采中，正大天晴的恩替卡韦降价超过90%，不过在此后集采续约中，正大天晴改变了定价策略，医药地理数据显示，2021年样本医院中正大天晴的恩替卡韦涨价至6.29元，比刚纳入集采时的3.96元高出不少，但仍低于2018年时的12.02元。2023年10月，针对第四、五批国家组织集采药品的真实世界研究已经启动，未来针对集采药品的这类研究将持续进行。
责编 | 张雨菲
题图 | 新闻发布会现场 摄/辛颖
