有一段时间，打开公司的冰箱，冯琳就能看到好几个装着司美格鲁肽的小袋子，各个袋子上写着对应同事的名字。在这家生命科学创业公司里，打针减肥一度风靡，从CEO、联合创始人到执行人员，纷纷试水。冯琳注射司美格鲁肽后，瘦了十几斤。不过，这款“神药”并非对谁都管用，“CEO体重180斤，打了针，却丝毫没有效果。”而另一位博瑞医药的董事长在表示注射自家研发的多肽降糖药、减重30斤后，股价接连拉升，直至证件会发布信批警示函。
司美格鲁肽和其身后的降糖、减重赛道，是这个秋冬最受关注的医药话题。2023年前三季度，司美格鲁肽就为诺和诺德贡献了142亿美元收入，有望冲击年度“药王”。泼天的富贵在前，刺激着GLP-1（一种肠道分泌的、可刺激胰岛素分泌的物质）受体激动剂成为“当红炸子鸡”，“GLP-1之于生物医药，就像chatGPT之于人工智能”。一时间，相关创新药、仿制药及上游原料药深受市场关注，A股相关概念股也几度拉升。11月8日，礼来宣布替尔泊肽获FDA批准，用于慢性体重管理，该消息直接将巨头股价拉高3.2%；替尔泊肽曾与司美格鲁肽的“头对头”临床试验中，显示出更优的减重效果。另外，礼来公告称替尔泊肽减肥针的定价比司美格鲁肽低了20%，可谓是率先启动了“价格战”。据辉瑞预计，到2030年，美国GLP-1药物用于糖尿病的市场规模将达350-400亿美元，用于减重的规模将达500-550亿美元。考虑GLP-1药物的多适应症拓展，市场潜力有望持续释放。那么，以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂，如何在一项项临床研究中成为“神药”？作为新型减肥药，凭一己之力冲击美国食品股、商超股的司美格鲁肽，存在哪些潜在副作用？国内GLP-1靶点赛道烽烟四起，在司美格鲁肽品牌深入人心、替尔泊肽获批不远的激烈竞争下，谁有可能向“神药”发起挑战？
起源于蜥蜴毒液的降糖神药，
解锁N个适应症
科学家们对GLP-1靶点的研究由来已久，但真正成药却是源自吉拉毒蜥分泌的毒液。在这种毒液中，科学家们发现了一种由39个氨基酸组成的多肽，它的形状和GLP-1非常相似，但GLP-1在血液中分分钟就会被降解，但这个多肽却能持续超过2小时。随后Amylin公司获得授权，合成了这款编号为Exendin-4的多肽，并一路将其开发至上市，用于治疗2型糖尿病。这就是全球首款GLP-1药物，艾塞那肽。对于GLP-1注射药而言，半衰期的长短决定着患者多久用药一次，艾塞那肽、利拉鲁肽等治疗糖尿病需要每日注射，对患者依从性要求很高。于是，更加长效、只用每周注射一次的司美格鲁肽应运而生。在研发利拉鲁肽、司美格鲁肽的过程中，诺和诺德发现这些降糖药不仅能够增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌从而降低血糖；还有降低食欲的“副作用”。实验中，司美格鲁肽被证明可以减少35%的食物摄入量，诺和诺德首席科学顾问推测：可能是因为司美的化学结构，使其更容易进入大脑与饱腹信号相关的区域。简单理解，就是通过药物实现中枢性食欲抑制，让人日常“不饿、不馋”，减少热量摄入来减肥。为验证司美格鲁肽的减重功效，诺和诺德IIIa期临床研究在全球招募了大约4500例超重或肥胖成人患者，开展了4项试验。这一大样本临床研究显示，司美格鲁肽2.4mg剂量治疗治疗68周，可使非糖尿病受试者体重降低15%-18%。也就是说，200斤的胖子足疗程用药后，可能减重30斤以上。2021年FDA批准司美格鲁肽Wegovy用于慢性体重管理，设定适应人群是肥胖或超重者。但这一设定，并不能阻碍BMI在正常范围的爱美人士使用这款减肥药。在中国，尽管司美格鲁肽尚未获批用于减重，且诺和诺德严格限制处方适应症，但据一位GLP-1销售专家反馈：“国内GLP-1（司美格鲁肽）市场中，60%的药品销售流向减重患者，仅40%用于糖尿病患者。”过去一年多，成为“减肥神药”后的司美格鲁肽时常卖断货，糖尿病患者反而无药可用。2023年6月，司美格鲁肽用于减重适应症的上市申请获得中国药监局受理。不久后，减肥人群或将能“光明正大”地用上这一神药。当然，前提是诺和诺德能够足量供应。之所以被捧成“神药”，是因为除了减肥、糖尿病，司美格鲁肽的潜力已经拓展到了非酒精性脂肪肝（NASH）、慢性肾炎、阿尔兹海默症、心血管疾病预防等众多适应症。11月11日，诺和诺德发布包含17600名被试的临床三期数据，展示司美格鲁肽2.4mg剂量对于“心血管获益、疾病风险”的功效，将之再次推向“神坛”。这样的消息，近期频频在医药人的朋友圈刷屏。10月中旬，诺和诺德宣布提前终止司美格鲁肽治疗慢性肾病的三期临床试验，原因竟是疗效优异，中期分析即显示该试验取得成功。这一临床三期研究入组了28个国家的3534例肾病患者，显示注射12个月后，在五个主要终点方面，初步确定了司美格鲁肽预防肾功能损害进展、降低死亡风险的临床益处。作为一种代谢综合症，非酒精性脂肪肝炎是近年来新药研发的热点，但因为发病机制复杂、作用靶点众多，一直没有疗效显著的药品上市。早在2016年，诺和诺德就开始了司美格鲁肽针对NASH的临床试验，现在已经处于临床三期。临床二期数据显示：最高剂量治疗组66.7%的NASH患者症状得到消除，这也让司美格鲁肽用于NASH治疗成为很多临床医生的期待。与NASH相似，阿尔兹海默症（AD）也是难以攻破的世纪难题。正因为大脑中的GLP-1受体激动剂能够增加细胞增殖和生长，预防兴奋性毒性细胞死亡和细胞凋亡；所以GLP-1成为开发神经退行性疾病候选药物的有效靶点。尽管司美格鲁肽针对AD的大型三期临床试验尚未揭盲，但在三项以心血管事件为终点的大型随机对照试验中，与安慰剂相比，GLP-1药物显著降低了2型糖尿病患者发生痴呆的风险，降幅达到53%。若司美格鲁肽能够有效减缓AD认知下降，其将坐稳“药王”宝座。如今，司美格鲁肽在中国开展的临床三期试验，就已覆盖了6个适应症，不时传来的好消息，让市场接连感叹：“万能神药又开一扇窗。”那么，这款处方药，真的可以无所顾忌地使用吗？
“万能神药”不可忽视的副作用
“是药三分毒”，这句俗语在“神药”司美格鲁肽身上依然适用。尽管安全性、有效性都得到了强有力的验证，但司美格鲁肽确实也存在不良反应，最常见的胃肠道不良事件报告率高达84.1%，如恶心、腹泻、呕吐和便秘等症状。用药禁忌警告中，包含着“胰腺炎、胆囊问题、低血糖、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变、心率加快和自杀行为”，以及“有甲状腺C细胞肿瘤风险”的黑框警告。今年10月，JAMA（《美国医学会杂志》）发表研究指出，包括司美格鲁肽在内的GLP-1受体激动剂，与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病的风险增加有关。该试验纳入了使用司美格鲁肽、利拉鲁肽减肥的4757名患者，以使用另两种减肥药（安非他酮+纳曲酮）的患者作为对照组，研究发现：与安非他酮+纳曲酮相比，使用GLP-1激动剂之后的胰腺炎发生风险显著增加9.09倍，肠梗阻的风险增加4.22倍，胃轻瘫的风险增加3.67倍。除了胃肠道和消化系统的副作用，使用后GLP-1药物的自杀念头和自残念头风险数据，也正在审查中。今年7月，欧洲药品管理局正在研究使用司美格鲁肽、利拉鲁肽减肥的三名患者出现自杀或自残念头，安全委员会对相关药品的审查预计于2023年11月结束。据路透社报道，其检索了美国FDA不良反应数据库，发现自2010年以来，有265份报告提到GLP-1类药物可能引发自杀念头。通过113份更详尽的个体事件叙述发现，超半数的叙述称在服药或增加用药剂量后不久出现自杀念头，2/5的患者表示在停药或减少剂量后症状消失。36氪访谈了数位司美格鲁肽使用人，其中一位医学研究AI公司的创始人讲述了自己用药感受，“可以控制饮食，不过会心情低落，减肥药物有导致轻度抑郁的可能。”诺和诺德在声明中表示，利拉鲁肽和司美格鲁肽上市已经超过10年，没有临床试验或上市后研究发现药物与自杀、自残想法之间存在因果关系；其也在持续执行对真实世界数据和研究的监测。事实上，对于糖尿病、肥胖症患者而言，罹患精神和心理障碍的风险确实会增加。研究显示，1型糖尿病患者的抑郁症发病率是健康人群的3倍，2型糖尿病患者的抑郁症发病率是健康人群的2倍。因此，“使用GLP-1药物与自杀自残念头”之间是否存在直接因果关系，仍需大规模、严谨的真实世界研究。
国内跟跑者，可能冲击“神药”宝座吗？
2021年，司美格鲁肽在中国上市半年，即通过创新药谈判进入医保目录，入院价格锐降。目前，其1.5毫升的小笔售价478元/支，3毫升的大笔售价890元/支，远低于司美格鲁肽在美国1349美元/月（不含保险）的治疗费用。尽管在国内销售的单价也算不上便宜，但按常规剂量注射，一支司美格鲁肽大笔可使用4-6周，相当于单月花费仅千元，叠加其在小红书、微博等社交媒体上盛传的“月瘦5-10斤”效果，从减肥性价比上，可以说甩健身训练营几条街。这也是司美格鲁肽能够迅速走红，即便涨价至千元也仍供不应求的原因之一。
经过司美格鲁肽、替尔泊肽这样的“神药”带动，减肥药赛道站满了开发GLP-1药物的选手，GLP-1也成为与PD-1比肩的超级靶点。针对PD-1开发的抗肿瘤抗体药物，在肺癌、胃癌、原发性肝癌等十余个适应症上发挥着作用，也支撑起百济、康方、君实、信达等上市药企的业绩和市值。但相比PD-1，GLP-1类药物的适应症更为集中，国内在研管线多为糖尿病、减重、NASH（非酒精性脂肪肝炎），同类产品竞争更为激烈。对于同一适应症，”first-in-class”的产品已经上市，除非能做到“best-in-class”或至少是“me-better”，才有一定的竞争力。否则即便上市，也难在市场上立足。典型如上海仁会研发的GLP-1药品贝那鲁肽，尽管2017年就已获批糖尿病适应症，且进入了医保，但因为半衰期短，需每日三次皮下注射，销售推广并不可观。2023年7月，贝那鲁肽减重适应症获批，成为国内首款GLP-1减重创新药，但“一天扎三针”大概率还是会劝退许多患者。尽管司美格鲁肽仍是处方药，但在减肥赛道，其已经极具“消费医疗”属性。除了马斯克等明星主动“带货”外，公众媒体、社交达人等也在不断传播其减肥效果。因此，很多时候消费者并不需要医生推荐，而是主动提出要开这款药，或通过药代、电商等渠道自行购买。这与既往处方药、特别是创新药需要通过学术推广，占领医生心智和处方，进而用到患者身上的逻辑，大不相同。司美格鲁肽的“品牌效应”，非朝夕所成，也并不容易撼动。减肥市场虽大，但前有“神药”坐镇，后有减重疗效更好的替尔泊肽即将获批；叠加2026年3月司美格鲁肽专利到期，众多仿制药已经跃跃欲试、准备低价进入市场，抢占份额；留给处于临床试验研阶段创新药的时间窗口，并没有多长。换句话说，市场并不需要那么多种减肥药、降糖药，除非其在安全性、有效性、长效性上能明显更优；或者在剂型上进一步创新，如推出口服的GLP-1产品；最后可能才是在价格上“卷”出新高度。毕竟，评估药品，性价比从来都不是“第一逻辑”。
现阶段，国内布局减重适应症的新药企业中，先为达生物、信达生物、银诺医药等已进入临床三期；甘李药业、鸿运华宁、恒瑞医药等进入临床二期。其中，甘李药业的新药GZR18，在治疗2型糖尿病和肥胖/超重的临床试验中，选择与司美格鲁肽进行“头对头”临床试验设计，这在国内新药企业中非常少见。信达生物与礼来合作开发的新药玛仕度肽，作用于GLP-1R/GCGR双靶点。尽管与司美格鲁肽、替尔泊肽相比，玛仕度肽的减重表现并没有格外突出，但随着治疗周期延长至48周，高剂量9mg给药组的治疗效果可能进一步提升。先为达开发的长效注射GLP-1受体激动剂XW003，在临床二期试验的表现：2.4mg给药，治疗26周后，受试者体重较基线降低了14.7%。试验结果显示出较利拉鲁肽更优的减肥效果。现阶段，在减重赛道，国内已有21款GLP-1产品处于临床试验和上市申请阶段。司美格鲁肽、替尔泊肽针对减重适应症的新药三期临床均已完成，NDA获批指日可待。可预见的是：药品市场马太效应突显，随着这两款产品的风靡，减肥神药的跟随者们，特别是me-too、甚至是me-worse的创新药，很难共享这泼天的富贵。目前处于临床一期甚至更加靠前的管线，可能也要思考3-5年后这个市场是否还有容身之地。在资本市场上，维持了半年的“减肥神药”热潮，也正在渐渐走向冷静。这个过程中，上游原料药、中游CDMO卖水人，不少反而拿到大单，成了旱涝保收的受益者。
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