从癌症中死里逃生后，她却因童年时感染的病毒死去

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撰文 | clefable

审校 | 冬鸢

看起来无关的事件，可能会有深刻的关联，就像下面这两件事情。第一个事件我们绝大多数人都经历过，在3岁前很多人会经历身体发热和起红疹的情况：通常是先发热3~5天，随后皮肤上（可能是全身）开始起粉红色的疹子，这时烧会退去，再过2~3天后，身上的红疹也消退了。经过一次，相似的情况几乎余生都不会再有了。

第二个事件是去年《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道的一个病例：一名49岁的荷兰女性在患淋巴瘤后接受了CAR-T疗法治疗。正如医生们所期待的，这种疗法效果很好，患者几个月后就康复回家了。但2周之后，她不记得自己曾住过院，不记得曾治疗过淋巴瘤。入院后，医生对她的大脑扫描后，发现她的大脑中出现了肿胀和炎症。

事实上，这样的情况并非个例，有些类似的案例中情况极其严重。根据FDA公布的一项临床综述，一个患难治性急性白血病的4岁小女孩在接受CAR-T疗法治疗后，癌症完全缓解了，但4周后，她因为相同的大脑炎症离开了世界。迄今已有8例由于接受CAR-T疗法后出现脑炎的病例。这些患者都出现了急性的记忆丧失，整个人的精神状态也发生改变，还有出现癫痫发作的情况。已有的调查显示，他们的颞叶出现了异常，大脑的边缘系统也有高强度的病变。

图中不满两岁的小孩胳膊上和腿上出现了粉红色的疹子 图片来源：维基百科

无论是3岁前出粉红色的疹子（exanthema subitum，也称为婴儿玫瑰疹或幼儿急疹），还是在更大的年龄患大脑炎症，这都和同一种病毒——人类疱疹病毒6型（HHV-6）有关。不过，按照常理来讲，幼年时感染了一次HHV-6，应该就有了获得性免疫，可以避免再次感染。那为何会再次感染，且会出现如此严重的疾病呢？

免疫力缺陷

3岁之前，我们会首次接触并感染很多病毒，HHV-6就是其中一种。对于大多数人来说，这些病毒不会造成严重的伤害——几天内，免疫系统就能清除病毒感染。不出意外的话，持续一生，我们都不会再被感染。不过，这些病毒并没有被完全清除，还有极少量的病毒通过整合到细胞的基因组中，在人体内一直安睡。当一些特别的时机到来时，它们会再次醒来。

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这样的时机就是人体出现免疫力缺陷时，此时人体会成为没有管制、但营养丰富的“沃土”——苏醒后的病毒们可以肆无忌惮地感染，入侵组织和繁殖。我们比较熟悉的是，感染HIV会破坏人的免疫系统，导致人也会遭受杀伤力很弱的病原体感染，出现严重的症状。还有一种情况是，在器官移植和造血干细胞移植后，医生为了帮助患者恢复，会让他们服用一些药物来抑制免疫系统的功能。这时，人体也处于防御很差或者没有防御的状态。

根据一篇发表于PLoS One的论文，儿童患者接受造血干细胞移植后，有68.2%会在手术后感染病毒，HHV-6就是他们最容易感染的病毒之一。尽管很多患者就算出现了HHV-6再激活也是无症状的，不过还是有些会发展出HHV-6毒血症，还有1%的患者会发展出脑炎。另一项研究显示，如果在这样的移植手术后患上HHV-6脑炎，即便接受抗病毒治疗，人们100天后的总生存率只有约为60%，而在幸存者之中，又有57%的人会出现严重且不可逆的神经系统后遗症。

当这样的情况出现在CAR-T疗法的患者中时，很多研究人员都警惕了起来。CAR-T疗法是现今十分成功的一种抗肿瘤疗法——能治疗晚期血液癌症和淋巴癌等。自2017年以来，已有6种CAR-T疗法被美国FDA批准，它一直在拯救那些命悬一线的晚期癌症患者，而抗癌领域的科学家更是对这种疗法的潜力寄予厚望。

这种疗法需要从患者体内获取T细胞，并将特定设计的针对癌细胞的嵌合抗原受体（CAR）基因植入T细胞的基因组中，获得CAR-T细胞。随后，研究人员会对这些细胞进行大规模培养，再将它们注射回患者体内，让它们特异性地去杀伤癌细胞。

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为了更好地发挥CAR-T细胞的效果，医生在很多情况下，会在给患者注射CAR-T细胞之前，先清除患者体内的淋巴细胞（Lymphodepletion）。这个过程有很多益处，比如能改变癌细胞周围的环境，让CAR-T细胞发挥更长时间的杀伤作用，也有比较严重的负面影响，比如会导致患者体内的T细胞、B细胞和自然杀伤细胞减少，患者的免疫功能被抑制——这一期间，医生也会给患者较好的保护，避免他们感染外界的病原体，但危险也可能是内部苏醒的病毒。

HHV-6“超级表达者”

近期，在一篇发表于《自然》（Nature）的研究中，科学家发现当免疫功能被抑制时，患者遭遇的感染和幼年时潜伏人体内的病毒再激活有关，并进一步揭示了病毒被再激活的原因。为了探究在CAR-T疗法中，HHV-6会如何激活，他们收集了健康捐赠者的外周血细胞样本，并按照专业的CAR-T细胞培养流程，培养了这些细胞。

19天后，他们发现有4个样本中出现了大量HHV-6的DNA。在情况最严重的2个样本，病毒在细胞培养2周后开始大量增加。这意味着HHV-6在培养过程中苏醒了，并开始大量复制了。进一步的研究显示，在T细胞中有很少的一部分是会大量表达HHV-6核酸的“超级表达者”。这些“超级表达者”只占总细胞数量的0.2%，但会表达99.2%的病毒基因。

研究人员发现，这些“超级表达者”都是CD4+ T细胞。这个发现和此前的研究是吻合的，CD4+ T细胞会更多地表达HHV-6感染需要的受体OX40，因此，这类细胞会更容易被HHV-6感染——在幼年时被感染后，HHV-6的遗传信息可以通过逆转录插入到CD4+ T细胞的基因组中，使其携带更多HHV-6的基因序列。

如果继续培养细胞到25~27天，情况会变得更加糟糕。研究人员发现，这时培养的T细胞中62%都成为了HHV-6“超级表达者”，不只有CD4+ T细胞，还有CD8+ T细胞。整个过程中，HHV-6苏醒后迅速繁殖、裂解细胞，并再传播给其他细胞。相比之下，那些没有被感染的T细胞中则会表达更多的抗病毒基因，来抑制病毒的感染。

CAR-T疗法的缺陷

研究人员还发现即使注射的CAR-T细胞中检测不到病毒核酸，HHV-6“超级表达者”也可能在患者体内激活。他们注意到了在FDA批准CAR-T疗法后，情况比较严重的一位患者。第7天时，该患者体内的HHV-6“超级表达者”在T细胞中的占比大概是千分之一。然而仅2天后，该患者就被诊断患上了免疫相关神经毒性综合征（ICANS）。他的精神状态发生了改变，出现了颤抖和唤词困难等情况，第12天，这种情况到达到高峰。好在在14天时，症状出现了缓解，病毒水平也降低了。

考虑到ICANS并不同于谵妄和神经认知能力下降，不是HHV-6毒血症患者的常见症状，研究人员认为HHV-6可能并非引发免疫相关神经毒性综合征的唯一原因。不过，其他患者也有不同的情况，比如虽然血液中HHV-6的核酸增加，但在引发较严重的症状之前就减退了。由于并没有发现HHV-6脑炎，文章的第一作者Caleb A. Lareau认为其出现的原因还有需要进一步探究。

HHV-6 人类疱疹病毒6 图片来源：维基百科

CAR-T疗法中的T细胞不仅会来自患者本人，还可能由其他人捐献。而异种来源的CAR-T细胞中也存在HHV-6苏醒后，大量表达的情况。研究显示，这两种来源的CAR-T细胞在培养过程中，都会出现HHV-6增多的情况，而病毒苏醒的相对时间、比例和持续时间，可能因不同患者以及具体的治疗情况而异。为了获得更多的CAR-T细胞或者提高抗癌的功效，延长细胞的培养时间，可能导致病毒在体外时就苏醒和大量繁殖了。

尽管情况不容乐观，不过 Lareau在接受STAT采访时表示，“对这些并发症的恐惧不应该阻止患者接受治疗，特别是这些并发症是可以成功治疗。CAR-T不仅为许多患者提供了最后的治愈机会，而且很大可能是可以治好癌症的。”

目前没有明确的建议要求，这样的细胞治疗产品在给患者输注前，进行潜在的病毒筛选。研究人员提到，在当前和未来的CAR-T细胞治疗中，可以广泛考虑在这些疗法中潜伏病毒被激活的可能性。与此同时，研究人员发现在CAR-T细胞培养物中添加膦酸钠，可以减轻病毒的再激活和传播。他们发现如果在培养液中添加膦酸钠，可以将HHV-6“超级表达者”的数量降低到35%左右。

目前，更昔洛韦或膦酸钠被认为治疗HHV-6毒血症和脑炎最主要的药物。情况严重的患者可能会考虑2种药物同时治疗的情况。

不只是HHV-6病毒，正如前文所言，我们幼年时感染后、潜伏在体内的其它病毒，也可能在未来因为不同的情况激活，包括疱疹病毒、腺病毒等等。我们只能通过研究进一步确定，它们可能带来的影响。

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