最重要的生命法则65岁啦！
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9月19日，65周年正日子。
提起弗朗西斯·克里克（Francis Crick），首先映入大家脑海的想必一定是其与沃森合作破译DNA双螺旋模型的光辉事迹：1953年联合在《自然》杂志上发表短短一页，那名为《核酸的分子结构——DNA的一种可能结构》的文章，便宣告了分子生物学时代的开启，被誉为是“生物学的一个标志，开创了新的时代”。且由此深远影响，两人联同威尔金斯，于1962年共享当年诺贝尔生理学或医学奖的至高荣誉。当然，这一发现得以完成不应忘了其背后的富兰克林女士，正是她于1952年拍摄的那张堪称人类历史上最美的X光衍射照片，即51号照片，才启发了沃森和克里克。
△克里克和沃森的论文《核酸的分子结构——DNA的一种可能结构》（来源：网络）
△克里克、沃森、威尔金斯共同获得1962年诺贝尔生理学或医学奖（来源：网络）
△富兰克林女士和著名的51号照片（来源：网络）
不过，克里克那与生俱来的好奇心使他并未把兴趣只停留在某一个问题上，而是持续不断的在科学探索之路上奋勇向前。长期以来，受RNA Tie Club成员（包括诺奖得主西德尼·布瑞纳、沃森，以及最早提出遗传密码模型的乔治·伽莫等一众顶级科学家）的影响，克里克从未停止过对DNA、RNA和蛋白质之间关系的思考。
△RNA Tie Club成员（来源：网络）
1957年9月19日，在思索良久过后，克里克决定在公开场合，首次抛出那影响深远的蛋白质合成的中心法则。这次是在伦敦大学学院。作为实验生物学学会的一份子，克里克参加了关于生物大分子复制研讨会，并做了一个题为“蛋白质合成”的报告。此报告信息量还挺大的：不仅概述了生命的本质、遗传信息和蛋白质折叠的来源、进一步分析了DNA在生命活动中的功能和定位，还首次提到了中心法则这个“重磅炸弹”。然而这个版本不够精简，后续通过些许处理，才真正的广泛传播开来，并被奉为经典。而如今，中心法则俨然已成为生命科学最重要、最基本的规律。
在1957年这一初版的遗传中心法则里，此假说的基本内容是：在DNA和蛋白质之间，RNA可能是个中介物，遗传密码的传递途径或是由DNA到RNA再到蛋白质。而到了1958年，克里克进一步发展了这一假说，认为在作为模板的RNA和蛋白质之间，可能还有一种中介物，即后来由美国生化学家通过实验证实的转移核糖核酸，也就是后来所说的tRNA。
△中心法则早期图稿
这样，至20世纪60年代初的时候，就基本揭示了蛋白质生物合成的过程。也就是说，克里克的中心法则给大家指明了遗传信息的流动方向：DNA→DNA（DNA的自我复制），DNA→RNA（转录），RNA→蛋白质（翻译）。此后几经斟酌，改来改去，最终直到1970年，克里克才决定在《自然》杂志上正式发表出来。
而也正是在这个关键的1970年，霍华德·特明（Howard Temin）和戴维·巴尔的摩（David Baltimore）在《自然》发表了一篇题为“中心法则逆转”的文章，文章中表明他们从RNA病毒中发现了能催化以RNA为模板合成双链DNA的酶（称为逆转录酶）。逆转录酶的发现，使得首次有证据表明，信息可以从RNA流向DNA。
逆转录的发现再次发展了中心法则，因而后便又增加了这么一条：对于RNA病毒，它们一部分存在着RNA→RNA（RNA的自我复制），RNA病毒中的逆转录病毒，则存在着RNA→DNA（逆转录）。这么一来，中心法则进一步得到完善。
然而中心法则之路并非坦途，自始至终，挑战不断。首个危机来自于朊病毒。
1982年，成功分离并命名克雅氏病病原体——朊病毒的史坦利·布鲁希纳（Stanley Prusiner）发现能自我复制和传播疾病的朊病毒完全不含DNA或RNA，仅由蛋白质构成。不过在9年之后，他亲自阐明了朊病毒的致病机制，发现是一类具有感染性的特殊蛋白（SC型PrP型蛋白）接触到了生物体内正常的C型PrP蛋白，导致C型的变成了SC型，继而通过蛋白变构来批量复制自己。其底层依旧是基因编码的，只不过是通过改变正常PrP蛋白的构象来发挥作用。因而中心法则的根基并未被动摇。
△布鲁希纳和朊病毒模型（来源：网络）
后续波折自是不断，几十年来，中心法则经过了重重考验。近年来，新发现层出不穷，而有关的研究成果也在不时丰富着旧有的法则。如2018年9月20日，发表在《科学》杂志上的新研究表明RNA在DNA修复过程中会短暂的出现，随后消失不见。这一发现被认为是在DNA不够给力的时候，RNA为其“补台”。
而就在去年，也就是2021年6月11日，美国托马斯杰斐逊大学和南加州大学的研究人员在《科学进展》（Science Advances）杂志上声称首次发现了哺乳动物细胞内逆转录酶的存在证据——人类的DNA聚合酶θ（Polθ）能够高效的将RNA信息传递到DNA，这意味人类细胞中存在着从RNA到DNA的遗传信息的逆向流动。
该项研究算是小小挑战了一把生命科学的基本定律“中心法则”，但同时也指出Polθ是一个颇有希望的抗癌药物靶点。此外，这项研究结果还给广泛接种的mRNA疫苗提出了一个深深的思虑：它是否会在Polθ的作用下被逆转录为DNA呢？
当然，克里克的科学贡献远不止于此。在1966年的时候，他将兴趣转向了神经科学，以研究复杂的“意识”和人类梦境等问题。十年之后，也就是在其六十“高龄”的时候，他再次接受挑战，受邀来到加州索尔克生物研究所，开建新实验室，并全身心投入到脑和意识的相关研究上，而这一呆，就是将近三十年。在此阶段，克里克在科学探索的同时，也开始着手撰写大量的科普作品，启发着一代又一代的科研工作者。
△克里克的科普作品（来源：网络）
我们知道，十八年前，也就是在2004年7月28日，克里克因大肠癌不幸病逝，在他临死前最后一刻，仍在孜孜不倦地修改着论文。在此纪念中心法则发表65周年之际，再次回顾克里克那一生传奇的科学追寻历程，不得不令人感到折服，不得不令我们发出其同事科赫那般由衷的感叹：他用全部生命诠释了什么是科学家。
△克里克和DNA模型（来源：网络）
最后，在本文的末尾，尹哥还想再多提一句。就是尹哥最近刚给沃森代表作《双螺旋》一书写完推荐序，也正在着手进行《创世第八天》的再版工作。每每读到这些细致讲述克里克及同时代科学家那波澜壮阔的科学经历，不禁为这些开创分子生物学时代的大师们感到抑制不住的敬佩。或许，这就是科学的魅力；或许，这就是生命之美。
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