贾晋松教授探索再生障碍性贫血治疗新局面

Q1：再生障碍性贫血作为一类骨髓造血衰竭综合征，严重情况下可危及患者生命。能否请您分享一下目前我国再障疾病现状？这类患者的生存情况如何？

再生障碍性贫血是一组由多种疾病所致的骨髓造血衰竭综合征，以骨髓造血细胞增生减低和外周血两系或三系血细胞减少为特征。再障根据造血衰竭的严重程度可分为非重型再障（NSAA）和重型再障（SAA）。重型再障多数起病急剧，病情进展迅猛，若不得到有效及时的治疗，常常危及患者生命。非重型再障虽然严重程度不如重型再障，但也是一个比较复杂的疾病，病程和治疗时间较长，极大影响了患者的生存质量。

我国是再障大国，我们的再障发病率比欧美国家都要高，尽管现有治疗的手段很多，但从整体疗效上看，还不太满意。重型再障的治疗有效率约70%- 80% ，非重型再障患者的血细胞水平也是很难完全恢复正常。因此，目前再障的诊断和治疗方式还有很大的一个提升的空间。

Q2：再障发病机制复杂，目前认为是由造血干祖细胞、造血微环境、免疫因素三种因素互相作用，最终导致骨髓造血衰竭引起全血细胞减少。请您结合临床经验，谈谈再障的诊疗还面临哪些挑战和困境？

目前，无论是重型再障还是非重型再障，都面临一定的治疗挑战。首先，对于重型再障，尽管引入了TPO受体激动剂，将治疗方案从两联变为三联，但总体疗效仍然有限。国内外的数据显示，大约有70%左右的患者能够得到缓解，而最新的疗法仅将这一比例提高了10%到20%。尽管如此，总体反应率可达80%到90%，但这并非完全缓解。这种80%到90%的反应率是基于血象数据，而非完全康复率。这构成了我们首要面临的问题。

第二个问题是，就目前情况而言，移植是治疗重型再障效果最佳的方法。特别是在我们北京大学人民医院国家血液系统疾病临床医学研究中心，无论是全相合还是半相合的情况，移植的有效率都能达到大约90%左右。然而，移植也伴随着一定的合并症和治疗风险的问题。

第三个问题涉及老年再障。一般来说，人们认为老年再障患者合并症较多，器官功能可能较差。因此，大多数治疗中心倾向于采取相对保守的治疗策略。他们往往不会首选一线的免疫抑制治疗，即ATG联合环孢素联合TPO受体激动剂的方案，而更倾向于口服治疗，即环孢素联合TPO受体激动剂。然而，这种选择实际上会影响老年再障的总体治疗反应率。我们的数据显示，对于老年再障，如果采取一线的ATG联合环孢素联合TPO受体激动剂治疗方案，其总体疗效与青壮年组相当。因此，我们需要积极提倡对老年再障进行积极有效的治疗。

Q3：随着对再障发病机制的认识不断加深和诊疗手段的多样化，再障诊疗观念也逐步转变。您作为该领域的深耕者，能否分享一下当前的治疗策略以及您的诊疗心得与体会？

对于重型再障或者输血依赖的非重型再障，国内外的指南都有所推荐。目前，英国的指南根据年龄分界线为40岁以上和40岁以下。对于40岁以下的患者，推荐首选同胞全相合的造血干细胞移植；而对于40岁以上的患者，则首选ATG联合环孢素联合TPO受体激动剂的强化免疫治疗方案。而我也参与制定了中国指南的2022版。

中国指南则将年龄分为三个层面。对于小于35岁的患者，与欧洲指南类似，首选异基因造血干细胞移植，特别是同胞全相合的异基因造血干细胞移植。对于35岁到50岁的患者，移植和ATG联合环孢素联合TPO的强化免疫治疗具有相同的治疗价值。在我们的中心，我们更倾向于选择异基因造血干细胞移植。对于50岁以上的患者，首选的是IST治疗，而异基因造血干细胞移植可以作为二线治疗推荐。

因此，总体治疗方案仍需考虑每个中心的个体差异。如果某个中心的移植效果较好，我们会首先推荐异基因造血干细胞移植；而对于年龄较大的患者，我们会优先考虑以IST为主的强化免疫治疗。这就是我们中心对重型再障的管理模式。

最后，值得补充的是，在2022年版的指南中，对于输血依赖的非重型再障，之前并未提及。英国的指南也没有提及这一情况。但在我们上一版指南修订时，我们认为输血依赖的非重型再障与重型再障的治疗原则相同。

Q4：多数的再障患者病程较长，药物治疗的患者需要接受长期维持治疗和随访管理，请您介绍一下再障的长期随访策略？

对于目前而言，我们再障接受的两个主要治疗策略，一个是异基因造血干细胞移植，一个是IST 治疗。所以目前来说对于再障的患者随访是非常重要的，移植后要有移植后的随访，要监测它的造血恢复，监测它的骨髓的造血容量的恢复，包括它的克隆演进，这是要常规进行随访的。对于IST 治疗，强化免疫治疗后的患者也要做好它的随访。

通常情况下，对于IST后的随访，我们会在第一年进行三个月、六个月、九个月和一年的定期评估。这个评估包括了血细胞恢复情况的评估，以及通过骨髓穿刺来评估造血容量的恢复情况。此外，我们还会监测基因和染色体的情况，以观察克隆演变的情况。

现在，由于我们将TPO受体激动剂纳入了标准的IST治疗方案中，因此需要在治疗初期进行骨髓活检，以监测骨髓纤维化的情况，因为早期临床实验显示TPO受体激动剂可能会对骨髓纤维化产生影响。这是在一年内的随访计划。一年后，我们强调的是在三年内进行随访，每半年进行一次骨髓穿刺和外周血评估，而在三年以上则改为每年一次评估。通常情况下，我们建议患者持续评估至5年。

Q5：目前对于再障的治疗主要还是造血干细胞移植和药物治疗，移植是彻底治愈再障的有效方法，但也存在一定局限。那么究竟应该选择移植还是药物治疗，临床管理过程中是如何考量的呢？

造血干细胞移植是目前治疗重型再障和输血依赖的非重型再障效果最佳、最全面的方法之一，可以迅速重建患者的造血功能。然而，它也存在一些局限性，例如同胞全相合供体的难寻，以及异基因移植可能导致的并发症和死亡风险。此外，年轻患者在移植后可能面临生育问题，因为移植过程中的预处理可能影响其生育能力。

根据患者的年龄和移植条件，建议重型再障和输血依赖的非重型再障患者接受异基因造血干细胞移植，如果有合适的供体。在一些中心，如我们的北大人民医院，半相合移植是一个特色，也是国内外首创的。经过多年临床研究验证，半相合移植及其他替代供体移植的疗效是安全可靠的，但推荐与否仍取决于各个中心的经验。

随着新一代TPO受体激动剂的上市和应用，TPO受体激动剂与免疫抑制治疗的联合应用进一步提高了IST的疗效。因此，对于无法进行移植的患者，IST联合TPO受体激动剂治疗也是一个可行的选择。目前来看，其整体反应率可达80%以上，为患者提供了更好的治疗方案。

特别值得一提的是，去年的ASH年会报道了国内一项研究，表明阿伐曲泊帕联合IST一线治疗重型再障的总体反应率达83.3%，六个月的完全缓解率达60%，显示出了良好的早期血液学缓解和高的完全缓解率。此外，一项针对输血依赖的非重型再障的研究显示，阿伐曲泊帕具有良好的反应率和安全性，80%以上的患者可以达到三系的血液学缓解。特别是对于60岁以上的老年患者或合并严重肝病或其他脏器功能损伤的患者，阿伐曲泊帕表现出良好的药物安全性和疗效。

Q6：TPO-RA是过去30年来再障免疫抑制治疗的重大突破，改变了再障治疗格局，请谈谈新一代TPO-RA为再障患者带来的获益？

随着新一代TPO受体激动剂的推出，特别是2022年欧洲的RACE研究结果显示，加入TPO-RA到ATG联合环孢素的三药方案显著提高了血液学反应速度和强度，总体反应率也有了显著提升，这极大地推动了再障的药物治疗进步。我们不断尝试优化免疫抑制治疗策略，去年的ASH大会上我们也发表了多项研究成果。