Science：AD治疗新靶点--多重活性TRIM11蛋白可发挥缓解tau病理和认知障碍的强大效力

2024-03-28 01:03

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：记忆；进展；Science Advances

Tau蛋白病包括阿尔茨海默病(AD)以及20多种其他神经退行性疾病。这些疾病的病理学特征是由过度磷酸化和丝状形式微管相关蛋白tau组成的细胞内神经原纤维缠结(NFT)。众所周知，tau编码基因MAPT的突变会导致一组可遗传的tau病，但tau蛋白如何从可溶性单体转化为不溶性纤维状聚集体仍然未知。

在散发性和遗传性tau蛋白病中，tau蛋白聚集体的积累均以年龄依赖性方式发生，说明可以在早期阶段抑制tau蛋白的错误折叠和聚集。几乎所有生物都依赖蛋白质质量控制(PQC)系统去除有缺陷或多余的正常蛋白质，并能溶解预先存在的蛋白质聚集体。最近的研究表明，仅在后生动物中发现的三重基序（tripartite motif, TRIM）蛋白可能参与PQC，那么该蛋白是否参与tau蛋白病的发病机制还不得而知。

为了解决这一问题，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的杨小鲁教授团队在Science杂志上发表了一篇题为“TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease”的文章，他们通过分析人类TRIM蛋白发现一种可促进tau降解、防止其错误折叠并增强其溶解度的TRIM11蛋白在AD大脑中显着下调，通过腺相关病毒颅内递送TRIM11可改善多种tau蛋白病动物模型的病理、神经炎症和认知障碍【1】。

这些结果表明TRIM11下调参与tau蛋白病的发病机制，因此，恢复TRIM11的表达可能代表一种有效的治疗策略。

主要研究结果

1.TRIM11可减少tau聚集且在AD患者脑组织中显著下调

为了确定TRIM蛋白对tau的影响，研究者一方面测试多种已知人类TRIM在去除培养细胞中tau聚集体的能力，一方面比较了它们在AD和对照个体死后脑组织中的表达水平。在75中TRIM蛋白中，三种TRIM（TRIM10、TRIM11和TRIM55）表现出几乎完全的减少GFP-tauP301L聚集的能力，两种（TRIM26和TRIM36）显示出相对中等效果，通过CRISPR敲除或siRNA敲低这些TRIM，证实TRIM10、TRIM55、尤其是TRIM11具有清除突变tau的有效活性。紧接着，研究者比较了23名散发性AD个体和14名匹配对照个体死后脑组织中的RNA和蛋白质水平。与对照相比，AD中TRIM11蛋白水平（而非mRNA水平）显著降低，平均减少约55%，其他TRIM没有差异，且在两组中，TRIM11表达与四种p-tau的水平之间存在很强的负相关性，于是作者把目光集中在TRIM11上。

2.TRIM11清除tau聚集物的作用机制

就机制而言，研究者发现TRIM11具有三项与tau相关的活性：首先，TRIM11可介导突变型和野生型tau蛋白的降解，它通过与tau蛋白（尤其是突变体或过度磷酸化类型）结合并促进其SUMO化，从而促进其在蛋白酶体中的降解，表明TRIM11作为tau蛋白和蛋白酶体之间的重要媒介。其次，研究者发现TRIM11作为tau蛋白的分子伴侣，避免tau蛋白错误折叠和聚集。第三，TRIM11还是一种tau蛋白解聚酶，可溶解先前存在的tau蛋白聚集物。

随后，研究者测试了TRIM11在原代神经元中的作用，内源性TRIM11和tau彼此共定位，利用反义寡核苷酸（ASO）沉默TRIM11的表达则会加剧tau聚集，损害神经元活力以及突触素SYP（突触前标记物）和突触后密度蛋白PSD95的形成如果转导能靶向中枢神经系统细胞的、携带TRIM11的腺相关病毒AAV9，则能缓解聚集，同时使SYP和PSD95表达分别增加约70%和50%，这些数据表明TRIM11是一种重要的神经保护因子。

3.TRIM11在AD动物模型中的治疗潜力

为了研究TRIM11在哺乳动物大脑中的作用并评估其治疗潜力，研究者使用了多种tau蛋白病小鼠模型，如表达tau突变体P301L的PS19小鼠（注射tau原纤维以增强疾病表型）和3×Tg-AD小鼠（表达tauP301L和两种AD相关突变蛋白——淀粉样前体蛋白和早老素1）。TRIM11通过AAV9载体局部递送至2.5月龄小鼠的海马，并在10月龄时分析脑病理学和动物行为。在这些模型中，TRIM11均能抑制tau病理学和神经炎症，同时提高小鼠的认知和运动能力。

TRIM11在AD脑中的下调及其恢复的潜在治疗益处。

编者按

这项工作表明TRIM11在维持tau功能性可溶状态方面发挥着关键作用，TRIM11通过多种机制来实现这一强大功能：它促进突变型和过度磷酸化tau以及过量正常tau的蛋白酶体降解，充当分子伴侣防止tau错误折叠和聚集，还可作为解聚酶来溶解先前存在的tau聚集物。

TRIM11的这些多重活性可以非常有效地防止各种tau蛋白病细胞和动物模型中的tau蛋白错误折叠和聚集。TRIM11在散发性AD大脑中的下调，加上其对tau蛋白的强大保护作用，表明TRIM11能力的减弱可能导致tau蛋白聚集以及相关的病理和认知变化。

Tau的异常比Aβ的异常与疾病进展的关系更密切，并且是Aβ细胞毒性所必需的，是AD的关键治疗靶点。

AAV9-TRIM11在动物模型中的治疗效果为TRIM11基因恢复AD和其他tau病中蛋白质稳态的潜在效用提供了证据支持，为开发相关药物用于临床转化提供了一定的思路。

参考文献：

【1】 Zhang ZY, et al. TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease. Science. 2023 Jul 28;381(6656):eadd6696. doi: 10.1126/science.add6696.

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