免疫缺陷人群为何是新冠病毒感染的“温床”？

自2019年新冠病毒首次暴发以来，全球已超过7.7亿例确诊感染和700多万例死亡^[1]，对全球公共卫生造成了深远的影响。即使目前主要流行突变株JN.1的致病力较既往突变株并未增强^[2]，我国3月份新冠病毒感染重症病例患者数仍然创下近8个月的新高（图1）^[3,4]。作为重型/危重型高危人群——免疫缺陷患者，新冠病毒感染后重症发生率和病死率都显著高于普通人群^[5]，需社会和医疗系统特别关注和保护。

图1. 2023年8月-2024年3月全国新冠新增重症病例趋势

来源：根据中国疾病预防控制中心发布数据绘制

《新型冠状病毒感染诊疗方案（第十版）》^[6]指出以下人群均属于重型/危重型高危人群：

（1）大于65岁，尤其是末全程按种新冠病毒疫苗者；

（2）有心脑血管疾病（含高血压）慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝脏、肾脏疾病、肿瘤等基础疾病以及维持性透析患者；

（3）免疫功能缺陷（如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）；

（4）肥胖（体质指数≥30）；

（5）晚期妊娠和围产期女性；

（6）重度吸烟者。        

另外，《免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊治策略中国专家共识(2023.V2版)》^[5]更加全面的指出免疫缺陷人群主要包括原发性免疫缺陷病患者、AIDS患者、实体器官移植受者、造血干细胞移植受者、正接受化学治疗的恶性肿瘤患者、因风湿免疫性疾病等接受糖皮质激素治疗者、正在接受其他免疫抑制剂(如环孢素、环磷酰胺、羟氯喹、甲氨蝶呤)治疗者等具有遗传或获得性免疫功能受损的群体。

我国免疫缺陷人群数量庞大。2018年接受化学治疗的肿瘤患者约为260万人，预计到2040年，中国将有420万新发癌症患者符合化疗指征^[7]（表1）。类风湿关节炎患者高达500万人^[8]，2016年11月-2017年8月在中国rhEumatoiD关节炎注册中心（CREDIT）注册的RA患者的基线人口数据显示，约40.6%患者曾接受糖皮质激素治疗^[9]。接受免疫抑制剂治疗的患者人群还有实体器官移植、多种自身免疫性疾病等，数量也是非常庞大。

表1 2018年和2040年化疗人数

免疫缺陷人群感染新冠病毒后，其临床表现与普通人群存在很大差异，需要高度关注。那么其存在哪些特点呢？

免疫缺陷人群由于基础疾病的存在或长期服用免疫抑制剂等相关药物使其免疫系统功能减弱或缺失^[5]，对新冠病毒的防御能力下降，导致新冠病毒更容易在体内复制和向外界传播。这不仅增加了病毒载量，还延长了新冠病毒的脱落时间，导致新冠病毒在患者体内发生变异。

免疫缺陷患者具有更高的病毒载量。一项研究根据入组时报告的病史和药物使用情况，将参与者分为免疫正常（没有影响体液反应的免疫抑制状况）、轻度（糖尿病、肾脏和肝脏疾病、未接受免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病，以及HIV病毒感染）、中度（接受免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病和实体瘤）和重度免疫缺陷（实体器官或干细胞移植、B细胞缺乏、淋巴瘤/白血病，或同时接受≥3种类型的免疫抑制剂），根据免疫状态进行了全面的病毒学评估。该研究显示中度/重度免疫缺陷新冠患者的鼻腔RNA水平均高于免疫功能正常患者 ^[10]（表2）。

表2 免疫状态（无、轻度、中度/重度）与鼻拭子和血浆的新冠病毒 RNA 水平之间的关系

免疫缺陷患者的新冠病毒脱落时间延长。一项针对不同人群的新冠病毒脱落时间的系统性评价表明，免疫缺陷人群新冠病毒复制的中位时间为20天，而在普通人群中仅为11天^[11]。2024年4月23日一项发表在国际权威医学杂志《柳叶刀•传染病》中国研究结果显示^[12]，新冠感染后2个月，9例轻度COVID-19中康复的血液病患者（2名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者、3名多发性骨髓瘤患者，以及分别有1名患有滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的患者）的血样发现，3例（33%）患者的血浆、1例（11%）患者的粒细胞、2例（22%）患者的外周血单核细胞检测到新冠病毒RNA，但匹配对照组的10例免疫功能正常新冠康复后患者的血液成分中均未检测到新冠病毒RNA（图2），这提示免疫缺陷患者体内病毒持续存在的风险更大。

图2. 轻度免疫功能正常或免疫缺陷新冠患者康复后血浆SARS-CoV-2 RNA

免疫缺陷患者由于免疫系统的功能不足，无法有效控制新冠病毒的复制和传播，导致病毒在体内持续存在，从而为新冠病毒提供了变异和进化的机会。因此，免疫缺陷患者可能成为新冠病毒突变的“温床”。1例具有骨髓增生异常综合征和骨髓增生性重叠综合征的治疗史荷兰72岁免疫缺陷患者新冠感染持续613天，体内累积了50多个突变^[13]。另一例患有复发难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病女性患者，新冠感染持续了97天，通过体外病毒培养直到第78天，均证明了病毒的活性，并且体内累积了7个突变^[14]。

在疫苗接种和自然感染中，体液免疫与细胞免疫相辅相成，在抗病毒防御中发挥着至关重要的作用。

在健康个体中，针对SARS-CoV-2各种蛋白（例如，刺突蛋白（S）、核衣壳蛋白（N）或膜蛋白（M））的特异性T细胞在康复后可以被广泛观察到。新冠病毒感染后能快速诱导并形成完全功能的CD4⁺和CD8⁺记忆T细胞库。在急性SARS-CoV-2感染期间，病毒特异性的CD8⁺ T细胞会产生高水平的清除新冠感染细胞的抑制病毒和细胞毒性效应分子，如干扰素γ（IFN-γ）和颗粒酶B。另一方面，除了直接抑制新冠病毒外，特定的病毒特异性CD4⁺ T细胞亚群，例如，辅助T细胞1型（TH1）或滤泡辅助T细胞（TFH），还参与了CD8⁺ T细胞以及抗体产生B细胞的分化和维持。与健康人相比，免疫缺陷患者，如癌症患者的SARS-CoV-2诱导的CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应较弱^[15]。现有证据表明，SARS-CoV-2特异性T细胞可降低重症和死亡风险^[15]。而对于淋巴系血液肿瘤患者，新冠疫苗接种后发现T细胞活化受影响，调节性T细胞增多，导致免疫应答不足。这说明在免疫系统已经受损的情况下，新冠病毒的感染可能会进一步削弱患者的免疫反应能力^[16] （图3）。

 图3. 在癌症患者中，由感染引起的SARS-CoV-2特异性适应性免疫反应

(A) 癌症患者感染SARS-CoV-2后适应性免疫反应的特征；(B) 患有血液癌症亚型的患者在感染SARS-CoV-2后特异性CD4+和CD8+ T细胞的表型；(C) 关于癌症亚型或特定治疗对感染后SARS-CoV-2特异性适应性免疫反应

免疫缺陷患者再次感染新冠病毒或机会性感染的风险更高。一项旨在研究SARS-CoV-2 再次感染的负担和严重程度的结果显示，与免疫功能正常患者（0.8%）相比，免疫缺陷（免疫功能缺陷包括初次感染前被诊断患有艾滋病毒/艾滋病、白血病、淋巴瘤、先天性免疫缺陷、无脾或脾功能减退等）患者270 天的再感染累积发生率显著升高（2.1%）（表3）。 ^[17]。此外，免疫缺陷患者由于其潜在疾病和对机会性感染的损害能力减弱，更容易出现细菌和真菌共感染 ^[5,18]。

 表3新冠患者再次感染的特征

感染新冠病毒后，患者病情发展、转归等都与其机体免疫功能密切相关^[5]。免疫缺陷患者感染新冠病毒后面临比普通人群更高的住院率或死亡风险。一项纳入156552例COVID-19患者，其中免疫缺陷患者为21954例（免疫缺陷患者包括免疫抑制药物入院、癌症治疗、器官移植、HIV或先天性免疫缺陷）的前瞻性观察队列研究结果显示：与免疫功能正常COVID-19患者相比，免疫缺陷COVID-19患者的院内死亡率升高，调整后 OR=1.44（P< 0.001）^[19] （图4）。

图4.住院免疫功能低下新冠患者的结果与免疫功能正常患者的比较

新冠病毒感染者血浆中新冠病毒RNA载量水平与疾病危重程度相关，在病毒快速增殖的早期阶段进行药物干预可及早降低病毒载量峰值并改变疾病进程^[20]。尤其对于免疫缺陷患者，尽早进行抗新冠病毒治疗是非常重要的。根据《免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊治策略中国专家共识(2023.V2版)》 ^[5]，建议主动筛查并动态监测新冠病毒，一旦感染，应尽快启动抗病毒治疗。此外，该指南还推荐奈玛特韦/利托那韦和先诺特韦片/利托那韦片可作为首选（推荐强度A，证据级别1b）（图5）。

图5. 免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊治策略中国专家共识(2023.V2版)》截图

由于免疫缺陷患者新冠病毒的排毒时间延长，如果完成第一疗程的小分子抗病毒用药之后，临床症状没有缓解，且核酸检测持续阳性，Ct＜35者，建议适当延长原有小分子抗病毒药物的使用时间，或换用其他小分子抗病毒药物，或换用/联合应用其他类型的抗病毒药物（图6）。

图6. 免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊治策略中国专家共识(2023.V2版)》截图

虽然新冠变异株致病力逐渐降低，但我们仍需保持警惕，尤其是免疫缺陷人群。我们应充分利用先诺特韦片/利托那韦片等抗新冠病毒新药进行及早干预，以进一步减少重症和死亡的发生！

编辑 | 邢亚琳