内容概要
你知道吗
输血刚开始应用时，死亡的人多于幸存的人。在肉眼看来，所有的血液都差不多。但能挽救这个人生命的血液，却能要了另一个人的命。只有当科学家了解了血液成分和不同血型的复杂性，输血才成为一种安全的医疗程序。关键概念
- 血液是一种复杂的液体，具有许多不同的成分。它的成分可分为固体（红细胞、白细胞、、血小板）和液体（血浆）。
- 血浆包括凝血因子（有助于形成血凝块的药物），当这些因子被去除时，剩余的液体称为血清。
- 奥地利研究者卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）研究了凝集作用，即血细胞与某些抗原聚集在一起。根据发现，他提出血液分三类（A、B、O），后来又增加了第四类（AB）。
- 抗体是由浆细胞（一种B细胞淋巴细胞）产生的蛋白质，存在于血清中。抗体对于输血很重要，因为患者的血型和供体血液中存在的抗体类型决定是否产生凝集。
如果你曾经在体检或献血时被抽过血，或许会记得抽血过程非常快速简单。今天，从人们身上采集血液、将血液分离成各种成分、储存这些成分、将它们注入其他人，这个过程稀松平常。在医疗病房的志愿者整天会听到“浓缩红细胞”、“血小板”、“新鲜冷冻血浆”这些术语。血液制品和生理盐水，都是最常见的输注到患者体内的药物。输血每天挽救了许多生命，人们很难想象现代医学没有输血。早期的输血
1628年，英国医生威廉·哈维（William Harvey）发现了血液在体内的流动是通过血管（动脉和静脉循环）。短短几年内，科学家就开始尝试输血。他们的逻辑很简单，今天看来仍然成立：病人的血液可能缺乏某些东西。通过给患者提供其他人的血液，缺陷的成分能被补上，身体就能变得更好；推而广之，如果患者有出血，就会缺少血液量，因此输血对这种类型的患者也应该有所帮助。十七世纪，这看来完全合理，因为当时的解剖学家认为所有的血液都一样。
1665年，英国医生理查德·洛尔（Richard Lower）发现，狗能靠其它狗的血液活着。在随后的几年里，洛尔和其他研究人员甚至成功地在不同的动物之间输注了少量的血液，包括羊和人。大多数情况下，输血都有致命的后果。狗、羊、人有的死于高烧，还有一些死亡伴随着研究人员无法理解的其他反应。
两个半世纪以来，医生很少尝试输血。他们发现，输血有时不会伤害接受者，有时却致命。极少数情况下，人类甚至可以从非人类动物那里获得血液并存活，而有些人在接受另一个人的血液后会死亡。输血就像玩俄罗斯轮盘赌，所以只用在把死马当活马医的情况。
例如，1881年，纽约市外科医生威廉·斯图尔特·霍尔斯特德（William Stewart Halsted）当时29岁，他的妹妹在分娩后出现了严重的出血，眼看就要死去。霍尔斯特德抽出自己的血，立即将其注射到他妹妹的静脉中，挽救了她的生命。霍尔斯特德和他的妹妹很幸运，因为兄妹有相容的血型，尽管他当时并不知道血的相容性。而科学上解开输血安全的谜团，还要再过几年时间。
进入二十世纪之时出现一项研究，它与一种称为“血凝”（hemagglutination）现象有关。研究人员在不匹配的实验性输血受害者的血液中观察到的血细胞聚集。发生这种情况，是因为所有的血液都不一样。血液里有数千种不同的成分，如果给予不适当的血液或血液制品，其中一些成分的细微差异可能意味着输血失败。另一方面来说，所有血液的基本构成都一样。b.错
如果你认识糖尿病患者，你可能听说过“血糖”（blood sugar, or blood glucose）。葡萄糖是糖的一种（参见模块“能量代谢I：简介”）。它是细胞中的主要能量来源，它在血液中的浓度不应太高或太低。糖尿病患者会经常检查自己的血糖水平。通常，他们使用的设备只需要一滴血，机器会读取血液中葡萄糖在体内的浓度。因为只需要刺破手指释放一滴血(而不需要从血液样本中分离出什么东西)，这样的血液被称为“全血”（whole blood）。而在其他血液检查中，你可能听医生或护士提到血浆或血清水平，例如常规检查中的血清胆固醇（serum cholesterol）或血清甘油三酯（serum triglycerides）。还有的时候，医生护士会提到血浆中某些化学物质的水平测试，你可能还听说过有人捐献或接受血浆。血液中除了含葡萄糖等多种溶解化合物的水，还有细胞。医生通常将血细胞统称为血液固体成分或血液细胞成分，因为它们可以很容易地与液体成分分离。液体成分主要是水，但根据分离方式，可以制备两种不同“版本”的液体。“血浆”（plasma）一词是指血液中除了细胞以外的一切。装有血液和减缓凝血剂的试管，在离心机中旋转，可以获得血浆。由于血细胞、细胞碎片、非常大的分子比水的密度大，它们向试管底部移动的速度比不旋转时快得多，因此试管上方最后剩下的就是血浆。（有关图表，请参见图1。浓缩细胞占全血容量的百分比称为“血细胞比容”（hematocrit），其值通常与一个人制造和维持血红蛋白和红细胞的程度相关（更多内容见下文）。
图1：血液的平均成分。血液在离心机中旋转后，不同的组成被分离出来：底部是较重的红细胞，中间是白细胞和血小板，顶部是血浆。红细胞的百分比也称为血细胞比容。
血浆中不仅有水，还包括许多称为凝血因子（clotting factors）的物质。这些物质参与形成血栓（blood clots）。将血液样本滴入试管中，血液在静置的一段时间中开始凝结，从而消耗大部分凝血因子。然后，离心机让最终到达试管顶部的液体（称为血清）不含大多数凝血因子。也就是说，血浆中除去凝血因子就是血清（serum）（图2）。
图 2：研究人员将血清输送到试管中。
医学实验室决定在某种测试中使用全血、血浆还是血清，是权衡了每种方法的优缺点。例如，血清比血浆的制备时间更长，如果情况紧急或所要测量的化学物质的浓度会随时间迅速变化，用血清就会出现问题。如果要测量凝血因子（例如，血友病患者的血液无法正常凝结），那必须使用血浆而不是血清，因为后者缺少凝血因子。
有些情况下，使用血清更适合，例如测量患者血液中的抗体。"血清学"（serology) 一词虽然字面意思是血清研究，但通常是指血清抗体的诊断评估。b.血清
血型的发现
血清学时代在奥地利的维也纳大学开启。在那里，医生兼研究员卡尔·兰德斯坦纳（Karl Landsteiner）从事法医解剖学工作（图3）。1900年，兰德斯坦纳注意到，混合来自不同患者的血液样本后，血细胞结块或凝集，并释放毒素。于是，他开始混合不同患者的血液（不仅混合全血样本，还很合血清样本）。他观察到，当与来自另一个人的血清混合时，血细胞有的结块有的不结块，而且结的块有的小有的大。那么，结块一定是血细胞与血清中的某些物质发生反应的结果。兰德斯坦纳想知道，血液是否真的可能因人而异。这个想法迥异于那个时代的普遍观点。
图3：卡尔·兰德斯坦纳（1868-1943），维也纳大学的奥地利生物学家。兰德斯坦纳开创了血型研究的先河。
兰德斯坦纳仅用了六名志愿者（包括他自己）的血液进行了一系列实验，将不同的血液成分形成各种组合，并仔细重复每个混合实验，做出了二十世纪初最伟大的医学发现之一。根据他的发现，兰德斯坦纳提出，血液有三种类型，区别在于血清中存在的因子（今天我们称之为抗原）。他说，只要两个人的血液是同一类型的，他俩的血液可以混合而不会凝集。他将这三种类型命名为“A”、“B”和“C”（后者最终改为“O”）。这项研究就像一道分水岭，开创了医院实验性输血的时代。1907年纽约西奈山医院（Mount Sinai Hospital）进行了首次ABO匹配输血。只有在医生对血清和血细胞的复杂性有所了解后，输血才能成为常规。这种理解，始于兰德斯坦纳定义血型并开始旨在研究血凝原因的系统实验。这项研究将很快促成医学，尤其是外科手术的革命。
【考考自己】______，两人的血液混合后会凝结。
a.当两人血型不同时
血细胞
从血浆或血清中分离出来的细胞成分，包括各种类型的细胞和细胞片段。主要的类别有红细胞（red bood cells, also called erythrocytes）、白细胞（white blood cells, also called leukocytes）、血小板（platelets, (also called thrombocytes）。血小板实际上是细胞片段，因为它们是称为巨核细胞（megakaryocytes）的前体细胞片段，成熟后分解，剩下的小块通常直径为2微米，称为血小板。血小板被一层膜包裹，内部和表面是各种凝血因子以及其他对止血和预防出血很重要的蛋白质。凝血因子也存在于血管内的细胞中。如前所述，凝血因子也溶解于细胞外的血液中。每当血管破裂，这三个来源的凝血因子会聚集到一起来止血。当血管壁受损时，一种叫做纤维蛋白的蛋白质会暴露出来，它会粘附在血小板上。这会将血小板吸引到受伤的血管壁上。血小板不仅会粘附在受损区域，还会粘附在其他血小板上。结果称为血小板栓，导致止血（图4）。最明显的例子是肘部或膝盖皮肤上形成的结痂。
图4：止血过程。当血管壁受伤时，血小板会粘附在受损区域，并与其他血小板粘在一起，形成血小板栓，可止血。
红细胞（RBC）非常小——直径为6-8微米。成熟的红细胞完全充满血红蛋白（hemoglobin），它们的工作是在血液中运输氧气。红细胞数量异常低或血液或红细胞中血红蛋白浓度低的人被称为贫血。贫血有许多不同的种类，可能是由于红细胞生成减少或红细胞破坏加速所致。无论什么导致了贫血，其影响都可能非常轻微也可能非常严重。当红细胞数量或血红蛋白量略低于正常值时，一个人可能会感觉完全正常，或者可能仅在剧烈活动时感到疲劳。但随着贫血的恶化，一个人会感到非常恶心，脸色苍白。红细胞和/或血红蛋白较少，他们的血细胞比容将低于正常水平，因为输送到肌肉细胞的氧气较少，肌肉容易疲劳。为了补偿血液携氧能力的下降，心脏跳动得更快，以便输送更多的血液，但携带氧气的能力下降也会影响心脏本身。红细胞与兰德斯坦纳的输血研究工作特别相关，因为它们是血液中主要的细胞成分，并且占早期输血给接受者的大部分成分。早年的输血用的是全血，尽管今天红细胞在大多数输血中以浓缩红细胞（PRBC）的形式储存和输注。白细胞（WBC）的得名来自它们更清晰的颜色，因为它们不含血红蛋白所以非红色。它们比红细胞大，是免疫系统的一部分。白细胞分两类：粒细胞和无粒细胞（granulocytes and agranulocytes），每类有不同的亚型（见图5）。医生进行血常规分类检查（通常缩写为“CBC w/diff”），就是希望看到它们的数量和比例。
图5：白细胞或白细胞分为两组：粒细胞和非粒细胞。每一个都进一步细分为不同的亚型。
粒细胞（granulocytes）是在显微镜下其细胞质中显示颗粒状小点的白细胞。因此，它们被称为“粒”。这些小点是充满各种酶和其他化合物的分泌囊泡。血液中存在的三种类型的粒细胞：中性粒细胞（neutrophils）是数量最多的白细胞，占所有白细胞的40-70%。它们比红细胞大得多，寿命很短。红细胞在血液中的存活时间平均为120天，而典型的中性粒细胞仅存活6-10小时。中性粒细胞的功能是吞噬细菌和受损组织。它们通过从颗粒中释放分解细菌和细胞因子的酶来做到这一点，这些酶放大了抗菌反应，部分是通过告诉身体制造更多的中性粒细胞来实现的。由于这种功能，当身体对抗细菌感染时，中性粒细胞的产生速度比平时更快，血液中中性粒细胞的数量可以迅速而急剧地增加。由于它们的寿命很短，当感染得到控制时，中性粒细胞计数也会迅速下降。由于它们的寿命很短，当感染得到控制时，中性粒细胞计数也会迅速下降。由于中性粒细胞是数量最多的白细胞，寿命很短，中性粒细胞计数是确定患者是否感染的非常好的指标。
另外两种类型的粒细胞称为嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞（basophils and eosinophils）。嗜碱性粒细胞的功能是加剧身体的炎症反应，并与过敏有关。它们的颗粒含有一种叫做肝素（heparin）的抗凝剂和一种叫做组胺（histamines）的特殊化合物，它们会导致血管扩张（变宽）。嗜酸性粒细胞与钩虫和绦虫等多细胞寄生虫作斗争，因此它们的颗粒含有对这些生物特别有效的酶。
无粒细胞（agranulocytes）是在显微镜下观察时不显示颗粒的白细胞，有两种亚型。单核细胞（Monocytes ）占白细胞的 2-10%，是仅次于中性粒细胞和淋巴细胞的第三大白细胞。单核细胞在血液中循环，然后在检测到感染时移动到其他组织。当它们到达感染部位时，它们会转化为另一种类型的细胞，通常是巨噬细胞，并开始吞噬和消化细菌、死亡或垂死的细胞以及其他传染性物质。一些单核细胞迁移到骨骼中，在那里它们转化为称为破骨细胞的特殊骨细胞，其功能是降解骨骼的钙化部分。这在骨骼重塑过程中很重要，通过该过程，骨骼会根据压力和运动而改变其形状，但它也会发生在某些骨骼疾病中，例如骨质疏松症。
淋巴细胞（Lymphocytes）是第二丰富的白细胞类型，占白细胞计数的20-50%。它们被细分为B淋巴细胞和T淋巴细胞（又名B细胞和T细胞），每种细胞又进一步分为各种亚型。B细胞的作用是产生抗体，这些抗体附着在人体免疫系统诊断的外来物上。这有助于保护身体免受感染。然而，当抗体针对个体自身的组织或针对其他有益于个体的东西（例如组织或器官移植）产生时，也可能导致问题。T细胞参与细胞介导的免疫，对抗病毒和细菌的感染，并可能帮助身体攻击癌症。【考考自己】为了诊断病人是否感染，医生为____计数。血液相斥
输血接受者对不同类型的供体血液的反应，是B细胞针对外来组织产生抗体的一个很好的例子。在十九世纪末之前，没有人知道为什么输血会成功或失败，因为如前所述，他们认为所有的血液都是相同的。但随着显微镜和用于染色细胞的染料的改进，这种观点开始改变。在兰德斯坦纳发现之前的几年里，病理学家可以看到红细胞并不总是完全相同。有时红细胞看起来比平时略大或略小，或者染色颜色较深或较浅。他们想知道这些差异是否与输血结果有关，但他们没有设计出一种方法来测试这个想法。利用当时的手摇离心机，兰德斯坦纳轻松地将细胞与血液中的液体分离出来。这产生了血浆，在将其与细胞分离后，兰德斯坦纳可以通过将细胞悬浮在盐水（盐水）中来保持细胞短时间的存活。他发现，将细胞与血浆混合会导致凝血，即使血浆和细胞来自同一个志愿者。然而，如果在离心前让血液样本凝结，则所得液体提取物是血清，它不会让来自同一志愿者的新鲜红细胞凝结。那是血清缺乏凝血因子，因为在兰德斯坦纳分离出血清之前，凝血因子已经消耗殆尽。兰德斯坦纳不知道凝血因子，但他可以推断出"血清和血浆一定不同"。于是，他提出了一个问题：如果一个志愿者的血清与其他志愿者的盐水悬浮红细胞混合会发生什么？正如科学中经常发生的，简单的一个问题成就关键，恰好兰德斯坦纳有能力回答的问题。他只需要从自己和其他五名志愿者身上抽血，提取几个血清和血细胞样本，将样本混合成各种组合，然后用肉眼和显微镜观察混合物。某些供体血清样本与其他供体的血细胞混合后，未产生血凝。然而，来自这些相同样本的血清会凝集来自其他供体的细胞。兰德斯坦纳还发现，一些志愿者样本可以相互混合而不会凝集。（有关结果的可视化图表，请参见图6。血凝的存在与否将六名受试者分为三类，兰德斯坦纳称之为“血型”。
图6：此表说明了兰德斯坦纳1901年以他的研究小组为受试者进行的实验结果。兰德斯坦纳r将员工的血细胞和血清混合在一起，并使用显微镜观察是否有结块。
进一步的测试表明，一组与其他两组的差异更大，比这两组彼此之间的差异更大。当同时暴露于来自其他两组的血细胞时，来自一组供体的血清会形成非常大的团块，而来自其他两组的血清在暴露于来自其他两组的细胞时只会形成小团块。为了解释这些结果，兰德斯坦纳推断，来自志愿者的细胞在细胞表面存在的化学试剂中有所不同。他称这些化学制剂为“半抗原”（haptens）。今天，它们被称为抗原，我们知道它们不仅存在于红细胞上，还存在于我们所有细胞的膜上。
兰德斯坦纳将较小的团块组命名为A组和B组，并推断每个组的血清必须对一个不属于它的半抗原的存在做出反应。然而，当谈到第三组时，他最初称之为C（后来改为O），兰德斯坦纳推断他们的血清必须对两个外来半抗原的存在有反应，从而导致更强的血凝。他认为，C组捐献者的红细胞上一定没有半抗原。因此，当来自A型供体的血清与B型和C型细胞混合时，它仅对B型供体的细胞发生反应，其红细胞具有B型半抗原。同样，他说B组血清对A组供体的细胞有反应，因为这些细胞具有A型半抗原。相反，他提出，对于C型个体来说，半抗原体A和B都是外来的，所以他们的血清反应更强烈。兰德斯坦纳使用从所有六名志愿者的血液中抽取的多个样本，重复了实验，发现分组模式总是相同的。确定这一点后，他将研究结果发表，并提出输血的成功或失败取决于A/B半抗原。然而，仅对六名受试者的研究，不能足以建立信心，根据实验结果尝试给人输血。兰德斯坦纳知道：还需要更多的数据。他让他的两名实习生/助手又招募二十二名献血者，并重复了对原来的六名献血者的过程。幸运的是，他们成功了。1902年，对扩展研究结果的分析让研究小组确定了第四种血型——“AB”，因为它的红细胞具有A和B两种抗原。与其它任何血清混合，它们的细胞会凝集，但它的血清不会在任何类型的细胞中引起凝集（图7）。
图 7：ABO血型以及每种血型中存在的抗体和抗原。这张图表告诉我们，例如，A型血的人的红细胞表面有A抗原，血浆中有抗B抗体。因此，如果B型血与A型血混合，A型血将通过凝集引入的红细胞来攻击B型血。如果添加AB型血也是如此，但O型血不会导致凝集，因为它缺乏细胞表面的抗B抗原。经过几年对越来越多的志愿者的样本进行检测后，兰德斯坦纳和越来越多的同事相信，所有人都属于A、B、O、AB组中的一组。1907年在纽约西奈山成功输血，也是得益于此。领导西奈山团队的是兰德施泰纳的同事鲁本·奥滕贝格（Reuben Ottenberg）。与兰德斯坦纳一样，奥滕贝格也来自维也纳，两人都处于职业生涯的开端，这一职业生涯将持续半个世纪，使医学和外科在几十年内得到极大发展，超越了人类历史的任何阶段。
【考考自己】兰德斯坦纳命名的“半抗原”（haptens），我们今天叫它们____。
a. 抗体
抗体：血液相容性的关键
至于为什么各种血清对兰德斯坦纳的“半抗原”（haptens）有这种反应，科学家最终发现原因在于抗体（antibodies）。抗体也称为免疫球蛋白（immunoglobulins），是由一种称为浆细胞（plasma cells）的B淋巴细胞（B-lymphocyte）产生的蛋白质。一些抗体附于制造它们的细胞表面循环，另一些抗体会分离并自由漂浮在血液中。因此，血清中有抗体。A型血的人不会产生针对A抗原的抗体，但他们会产生针对B抗原的抗体，从而产生针对B组供体的红细胞的抗体。B型血情况正好相反：它们产生针对A抗原的抗体，从而针对来自A组供体的红细胞。O型血（兰德斯坦纳称之为C组）的人同时产生针对A抗原和B抗原的抗体，因为这两种抗原对他们来说都是外来的，而AB组的人不会产生针对任何一种抗原的抗体（图8）。兰德斯坦纳对血液ABO型的发现，让输血不再有几个世纪以来豪赌般的风险——即便霍尔斯特德在为妹妹输血时依然是一次冒险。在1907年奥滕贝格的输血里程碑之后，外科医生知道他们可以补充病人缺失的血液而不会将病人致死。他们因而能够开发许多新应用，医学发生了深刻的变化。兰德斯坦纳于1930年获得诺贝尔生理学和医学奖。然而，故事还没结束。对兰德斯坦纳还是他的同事奥滕伯格来说。对于大多数人来说，ABO分组足够好用了。但到了二十年代30年代，人们理解到，血液其实更复杂。红细胞上还有一种表面抗原，当血液混合时也可能发挥作用，它被称为“Rh因子”。兰德斯坦纳和奥滕贝格对这一发现起到核心作用。另外，科学家也会开始了解红细胞抗原存在的遗传基础。
资料来源：
David Warmflash, MD, Nathan H Lents, Ph.D. “Blood Biology I” Visionlearning Vol. BIO-4 (8), 2016.https://www.visionlearning.com/en/library/Biology/58/Blood-Biology-I/242/reading
