【新智元导读】AlphaFold已经更新到第三代，Al4Science的口号喊了好几年，AI算法在药物发现领域的实质进展究竟如何？BCG的一篇调研报告跟进了生物科技公司近年来使用AI发现的所有药物分子，并分析它们在临床试验中的表现。
来自BCG的最新研究，首次对此做了初步的分析，结果发现：AI生成的药物分子在I期临床试验中，成功率高达80%-90%，而历史平均水平约为50%。这项研究已发表在爱思唯尔《Drug Discovery Today》六月刊上。
原文地址：https://doi.org/10.1016/j.drudis.2024.104009
具体来说，研究人员对100+家「AI原生」生物技术公司临床管线进行首次分析。除了I期，在II期临床试验中，AI发现药物分子的成功率为40%。结果表明，AI在设计或识别具有药物特性的分子方面，具有很强的能力，愈加证明了AI发现分子的临床潜力。而AI在刚刚在不到一年的时间里，已经预测了2亿个蛋白质的结构宇宙。上周重磅发布的AlphaFold 3，更是以前所未有的「原子精度」，预测出所有的生物分子结构和相互作用。谷歌DeepMind联合创始人，CEO Demis Hassabis在采访中激动地表示，「AI能为人类做的第一件事，便是治愈数百种疾病」。甚至有网友称，「谷歌用AI自动化了十亿年的博士时间。传统的药物发现过程是一场马拉松，从概念到临床需要12-18年时间。而借助像AlphaFold这样的AI技术，只需5年或更短的时间实现」。未来，或许人工智能可以帮助人类摘下药物发现的圣杯。而下一个关键问题是，AI发现的药物，具体在临床试验中表现如何？传统上，药物发现一直是一个既费时又昂贵的过程，并充满了不确定性。尽管使用了前沿的实验技术，但许多科研项目仍旧步履维艰。即便最终成功，它们通常也需要耗时多年才能完成。特别是新型小分子药物，通常需要4-6年时间才能发现。而其他类型的药物（如生物制品和疫苗）虽然可能发现速度更快、成功率更高，但其发现过程依然复杂且风险较大。它可以在计算机中，模拟执行许多耗时、重复且成本高昂的过程，并极大地扩展了探索规模。过去十年里，随着这些技术的应用，由AI发现的药物和疫苗分子数量显著增加。2022年的数据显示，AI发现的小分子数量呈「指数」增长，并已开始与传统方法发现的小分子数量相匹配。
原文地址：https://www.nature.com/articles/d41573-022-00025-1
这一趋势，从那时起一直在继续。与此同时，AI发现的「生物制剂」也显示出类似的增长趋势，尽管其数量仍较少。另外，Nature报道中，还观察到了AI开始加速药物发现的时间线。如下，是24家AI本土药物发现公司，显示了AI驱动药物发现的增长趋势。左图a是专注于利用人工智能进行药物发现的公司，右图b是，排名前20的制药公司。到2024年初，全球TOP 20大型制药公司均已入局AI的科研中。并且，这些科研活动，很大一部分都是通过与专门形式「AI原生」生物技术公司合作开展。因此，在过去5年中，人工智能发现了越来越多的药物和疫苗。尽管这一领域已经取得了很大的进展，但依然存在许多待解决的问题。其中最关键的问题之一便是，关于AI发现的分子的质量问题，尤其是它们在临床试验中的安全性和有效性。为了解答这些问题，BCG对整个行业中AI发现的药物和疫苗进行了首次分析，特别是它们的临床成功率。不过研究人员同时指出，由于这些分子在临床试验中的数量有限，且该领域正在迅速发展，因此目前的分析还很初步。但鉴于这一议题对整个行业的重要性，他们认为，有必要报告这些早期的证据，并探讨它们可能带来的影响。为了对整个行业进行具有代表性的调查，这项研究使用了超过100家AI原生的生物技术公司公开发表的研发管线数据，并进行了适时更新与交叉验证。AI技术在发现药物分子方面的应用主要有以下几种模式：
含有AI发现的药物靶点的分子
AI发现的小分子
AI发现的生物制剂
AI发现的疫苗
AI改造已知分子
由于每种发现模式可能会导致截然不同的临床试验成功率，因此论文中对不同发现模式的分子进行了分类统计。
自2015年以来，「AI原生」生物技术公司及其合作的制药公司已经将75种分子引入临床试验，其中67种分子至2023年仍在进行试验。
过去十年里，每年使用AI发现的分子数呈指数级增长，年复合增长率超过60%，这表明AI在药物发现阶段已经取得显著进展，而且这种趋势正扩展到临床试验阶段。
这些药物分子涵盖了多个治疗领域，其中肿瘤治疗尤为突出，占比约50%。
AI主导的生物技术公司发现并进入临床试验的分子数量（包括与制药公司合作发现的分子，排除了与COVID-19相关的分子） (a) 按临床阶段分类 (b) 按发现模式
每种AI发现模式有不同的发展节奏，而且在实际应用中呈现日益多样化的趋势。2020年以前，AI改造已知分子是主导模式，之后占比逐渐下降并趋于平稳，2023年时达到15%左右。相比之下，其他发现模式都在快速发展。目前，AI发现小分子的模式占比最大，2023年超过了30%。而且AI发现靶点的分子也在加速进入临床试验，其中很多也属于小分子。接下来，文章将AI发现的分子进入临床试验后的成功率进行了比较和分析。截至2023年12月，有24种AI发现的分子完成了第一阶段临床试验，其中21种取得了成功（图2a），成功率介于80%~90%，明显高于行业历史平均水平的40%~65%。失败的3个分子中，只有1个是因为没有达到评估标准，其他2个是由于公司的业务决策和研发管线的调整而被终止试验。在第一阶段的数据中，不同发现模式的临床成功率基本持平（图2b）。
图2. 迄今为止AI发现的分子在临床试验中的成功率 (a) 根据临床试验阶段划分 (b) 根据发现模式划分，已完成第一阶段临床试验的分子
在第二阶段，有10种AI发现的分子完成了试验，其中4种取得了成功，成功率为40%，与过去行业平均水平30-40%持平。暂停或终止试验的6种分子中，其中只有2种是由于数据结果不理想，其他4种均是公司的商业原因导致退出试验。AI发现的分子在第一阶段的临床试验中的成功率如此之高，背后可能有多种原因。其一是AI倾向于给出经过充分验证的生物靶点或通路，这减少了目标分子存在毒性的风险。这个因素有一定影响，但不是绝对的。文章发现，通过第一阶段的分子中至少有3种含有创新的靶点。第二个可能的原因是作者提出的一种假设，即AI算法已经在成熟分子的数据上经过训练，因此可以对分子结构进行有效的微调与优化。但这种说法也并没有足够的证据支撑，而且之前的研究曾表明，AI算法可以被用于探索新的化学结构，而不仅仅是对已知结构的微调。或许我们可以将第一阶段的高成功率理解为，AI算法已经非常有能力设计或选择药物分子，包括有优秀ADME性能和安全特征的新型分子，尤其是考虑到每一种发现模式的成功率都比较均衡。尽管现在断言AI已经解决了一般意义上的分子设计问题还为时尚早，但这份结果可以提供给我们一个初步的概念，一种可能性的思考——用于药物发现的AI算法究竟可以达到什么程度的成就。第二阶段的数据表明AI发现分子的成功率约为40%，与过去的行业平均水平基本一致。由于第二阶段通常涉及生物或机制概念的验证，AI算法成功率的下降表明，虽然有能力识别与疾病相关的靶点和通路，但仍存在改进空间。此外，药物发现领域的难关——实现临床疗效，依旧具有挑战性。然而，这项分析存在一些数据方面的限制和不足，首先是样本量较小，其次是没有包括很多大型制药公司独立用AI发现的药物分子。未来随着更多数据的出现，临床成功率可能会发生比较显著的变化。BGC最新报告，首次揭示了AI发现的分子在临床试验中的潜力，并为未来AI驱动的研发提供关键一瞥。而要探索这些发现在整个行业中的影响，还需要做一个「思维实验」。如果按研究人员观察到的，AI发现的分子在第一和第二阶段的成功率，并假设这些在未来仍将持续。一个分子从临床首期到终期试验的成功率，可能从5-10%增加到约9-18%。
也就意味着，生物技术公司能够以更少的资源、成本实现相同的产出，或在相同的资源下增加新药的上市数量。除了已经观察到的结果，还有理由相信AI能进一步提升临床表现，特别是在II期和III期阶段的实验中。理解疾病的致命因素，识别和验证药物靶点，是许多AI生物技术公司、制药公司和学术机构正在积极投资的领域。尤其是，包括OMICs和表型数据生成、反向翻译（reverse translation）、新患者衍生模型，以及利用LLM以更好挖掘疾病数据。以上技术，都将有助于弥合分子设计与临床疗效之间的差距，进一步提升临床试验成功率，以超越历史水平。用AI发现药物，最终的目的是更快、更好、更经济地为患者带来更具创新性的药物。BGC报告已经看到了，这些技术在临床前工作流中对速度和成本的影响。在未来几年，随着更多AI发现分子的临床结果的出现，看到AI如何改变整体研发生产力将是非常令人兴奋的。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135964462400134X
