震撼！Cell：切掉85%的肝脏，猪死了；加上这个药，猪活了，且猪肝重新长大！1期临床试验结果显示了良好的安全性

肝脏成为人体中再生能力最强的器官之一。其再生能力主要体现在它对损伤的响应上。当肝脏遭受损伤时（例如，部分肝脏切除手术后），剩余的肝细胞能够快速增殖，以补充丢失的细胞量和肝脏质量。

（如需原文，请加healsanq，备注20240318Cell）

研究人员基于全新靶点--双特异性激酶MKK4的结构特点，成功开发出首创的小分子抑制剂 MKK4i。

与siRNA、反义寡核苷酸或GalNac偶联寡脱氧核苷酸等肝脏靶向递送治疗方案相比，小分子抑制剂的优势在于起效迅速，因而能够适用在急性疾病的情况。

▽ 研究者首先用了基因敲除模型，展示没有MKK4的小鼠在部分肝切除后增殖的肝细胞数量明显高于对照组。由此指示：肝细胞中的 MKK4 基因抑制可增强肝再生。

▽ 然后，研究者应用MKK4抑制剂HRX215，在CCl 4肝损伤模型中证实其能够增加部分肝切除后的肝细胞增殖并减弱细胞凋亡。

▽ 猪 85% 的肝切除会导致死亡；但用上MKK4抑制剂HRX215之后，手术猪逐渐恢复，并且猪肝重新长大。

通常，完成动物实验的研究就结束了，启动临床试验将是另外一个故事。

但本项研究进一步完成了1期临床试验。

▽ 1期临床试验结果显示：没有报告严重不良事件，HRX215 组和安慰剂组之间轻度至中度不良反应的数量相当（13/36，36.1% vs. 5/12，41.7%）。

编者按：

本研究的主要结果：

• 在小鼠和大猪模型中，MKK4i在肝切除后显著促进了肝脏再生，并帮助大猪在致死性85%肝切除手术后存活。

• 同时在肝病小鼠模型中，MKK4i显示出了抗脂肪变性与抗纤维化的作用。

• 基于出色的临床前数据，候选药物HRX215进入了欧洲I期临床试验（EudraCT 2021-000193-28），展现出优异的安全性和药代动力学特性。

极强的临床价值：

HRX215独到之处在于显著的肝再生促进作用、新颖的作用机制和长期给药的安全性。这为治疗亟需肝再生却尚无可靠方案的疾病提供了可能，如肝切除术后肝功能衰竭（PHLF）或小尺寸供肝移植（SFSS）。尤其在致死性85%大猪肝切除模型中， HRX215可帮助大猪存活，研究团队推测HRX215也可作为人类PHLF的潜在治疗方案。

以结直肠癌肝转移为例，43%的病例可以手术切除，其余55%由于切除术后肝体积不足、面临死亡的高风险而无法行根治切除术。研究者设想，HRX215可通过围手术期给药，可预防肝切除术后肝衰竭 (PHLF)；从而将有治愈潜力的患者范围扩大，造福更多结直肠癌肝转移及原发性肝癌患者。

同样，HRX215有望颠覆肝移植领域。目前仅10%的肝移植需求能得到满足，而活体肝移植可缓解供体不足，但供体左肝常因体积太小而不适用于正常体型患者，造成肝移植后病理相关的小尺寸综合征（SFSS）风险。由于HRX215能快速促进供肝生长，或可推动小尺寸左肝移植，解决肝移植中的重要难题。

也期待这项研究对您有所启发，在此基础上快速拓展自己的转化医学研究。