心脏结节病诊断与治疗AHA科学声明发布，要点一文掌握！

病理生理学和流行病学

➤虽然结节病的确切原因尚不清楚，但这种全身性炎症性疾病的发生可能是由于具有遗传易感性的患者暴露于未知抗原（如霉菌、杀虫剂或矽尘）。结节病家族史与该病的患病风险增加相关。

➤免疫系统失调始于1型辅助性T细胞的激活以及细胞因子和趋化因子的上调。这导致巨噬细胞的活化和非坏死性炎性（所谓的非干酪性）肉芽肿的形成。活动性炎症期可能进展为纤维化期，这两者都可能导致心功能障碍。

➤结节病的发病率和流行率因地区、性别和种族而异。在美国，系统性结节病的患病率为35.2例/10万人，黑人的发病率和患病率更高。女性系统性结节病的患病率高于男性。心脏受累似乎存在种族差异；CS在日本人群中尤为普遍。此外，CS的临床表型似乎因种族和性别而异。症状性心力衰竭（HF）在黑人中比白人更常见，在女性中比男性更常见，而VA在男性中比在女性中更常见。

诊断

某些临床情况会发出“危险信号”提示考虑CS，包括：＜60岁患者出现不明原因的高度房室传导阻滞（AVB）、不明原因的VA，包括左室射血分数（LVEF）降低、局部壁动脉瘤或无冠心病或其他病因情况下的基底间隔变薄。

（1）心电图与超声心动图

心电图上的非特异性表现可能包括传导延迟、AVB、碎裂QRS波以及右束支或左束支传导阻滞。如果出现频繁室性早搏、高级别传导异常或VA，动态心电图监测可增加对CS的怀疑。

超声心动图可显示LVEF降低、局部壁动脉瘤、基底间隔变薄和整体纵向应变异常。尽管超声心动图的敏感性和特异性有限，但由于其广泛的可及性和低成本，可用于CS的筛查和连续监测。

需注意，CS患者的心电图和超声心动图可能均正常；因此，心脏磁共振（CMR）成像和18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）是准确诊断CS的基本影像学模式（图1）。

图1 CMR和疾病进展的相应PET发现

（2）心脏磁共振成像

CMR是诊断CS的重要检查方法。在一项荟萃分析中，CMR对CS的诊断具有较高的敏感性（95%）和特异性（85%）。心肌延迟钆增强（LGE）是已知或疑似CS患者全因死亡和持续性VA的最强预测因素，也具有显著的预后价值。CS受累的常见部位是左心室心外膜下、室间隔、左心室多灶性或右心室游离壁；但尚无足以诊断CS的LGE模式。

一般来说，CMR通常是评估CS临床怀疑程度低的个体的初始检查，而当CS的预测概率较高时，CMR和FDG-PET可以同时进行。

（3）心脏PET

FDG-PET是CS评估和管理中的重要工具。FDG-PET通常与CMR联合应用以评估疾病活动度和监测治疗反应。如果CMR结果为阴性、不能诊断或不确定，但预测概率仍然很高，或者CMR禁忌时，也应进行FDG-PET检查。

FDG-PET可以识别代谢活跃的CS炎性病变。该检查需要禁食至少24小时或无碳水化合物饮食，以抑制背景心肌对FDG的摄取。

特定模式，如多个非连续灌注缺陷合并FDG摄取或多灶性FDG摄取合并心外FDG 摄取，其敏感性和特异性分别为83%和100%。

由于该病的局灶性和斑片性，无指导性心内膜心肌活检的敏感性较低，约为20%。FDG-PET或CMR成像电解剖电压标测指导的心肌活检可将诊断率提高到40%-50%。

在过去的三十年中，日本卫生福利部、世界结节病和其他肉芽肿性疾病协会（WASOG）、美国心律学会 （HRS） 和日本循环学会（JCS）提出的诊断标准指出，如果心外组织诊断明确，则可以在心脏活检阴性的情况下诊断CS。最常见的是肺或淋巴结活检。

一般认为，如果PET和CMR均有典型的CS表现，且此类患者同时有明确的CS临床表现，则极有可能存在CS。根据以下类别考虑CS的可能性可能更有帮助：明确、极有可能、很可能和可能/低概率（表1）。

图2 CS诊断与评估算法

表1 基于临床、病理和影像学标准的CS可能性

许多心外结节病患者可能有无症状的亚临床CS，但在CMR上有LGE证据。治疗对亚临床CS的影响尚不完全清楚。因此，不建议对无症状的心外结节病患者进行常规心脏监测。

治疗心外结节病的临床医师应保持高度怀疑。任何症状都应提示心脏评估，因为CS偶尔可能在最初诊断为结节病数年后出现。这种方法可以更早地识别较轻的心脏受累，并更及时地启动治疗。

由于结节病的多样表现，必须与其他表型相似的心脏综合征鉴别，如急性心肌炎、慢性炎症性心肌病（包括自身免疫性疾病相关、遗传性和浸润性心肌病）以及其他肉芽肿性疾病。

治疗

√一般来说，如果患者有症状，应在确诊和高度可能的CS患者中开始治疗。

√对于可能的人群，应与患者仔细讨论治疗的风险与获益。对于可能/低概率组的患者，由于诊断的不确定性、治疗的获益不明确和潜在的危害，大多数患者不会寻求治疗。

√对于不太可能发生CS的患者，通常没有免疫抑制的适应证。

图3 CS的分级治疗方案

目前尚无随机对照试验来指导CS的免疫调节治疗（现有疗法见表3和图3）。治疗通常在有临床表现（包括VA、晚期房室传导阻滞或存在活动性炎症的心衰）的患者中启动。

目前，皮质类固醇被认为是CS患者的一线治疗。皮质类固醇可改善AVB患者的传导，但对其他心律失常、左室功能障碍和死亡的特异性获益尚不清楚。皮质类固醇的起始剂量为30-40 mg/d的泼尼松当量。对于有危及生命的表现（如心源性休克）的患者，在排除急性心肌炎的其他原因（如巨细胞性心肌炎）之前，可以使用较高的初始皮质类固醇剂量，包括高达1000 mg/d的甲泼尼龙静脉给药。

75%的症状性心脏结节病患者，在皮质类固醇减量时会复发。甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗、阿达木单抗和利妥昔单抗可降低最低有效皮质类固醇剂量。对于有严重临床表现或对中至大剂量皮质类固醇不耐受的患者，可考虑皮质类固醇与类固醇保留剂的初始联合治疗。

在分级治疗中，皮质类固醇治疗后炎症复发或持续的患者将接受二线药物（甲氨蝶呤、霉酚酸盐、硫唑嘌呤或来氟米特）联合皮质类固醇治疗。

如果在随访中FDG-PET有持续炎症的证据，则可以考虑使用英夫利西单抗或阿达木单抗作为三线药物进行肿瘤坏死因子-α靶向治疗。肿瘤坏死因子-α靶向治疗应谨慎用于LVEF降低且NYHA心功能分级为III-IV级的心衰患者。因此，服用这些药物的CS合并心肌病患者应在治疗开始后定期接受超声心动图监测和容量评估。

表2 常见免疫抑制剂在治疗CS中的应用

对治疗的反应可通过两种方式来评估：

（1）心律失常、心脏传导阻滞或心衰的临床表现的改善或消退；

（2）心肌活动性肉芽肿性炎症程度的降低。

虽然尚无评估炎症程度的完美方法，但心脏FDG摄取与活动性CS的临床证据密切相关。

结节病相关心肌病的治疗需要根据特定的心衰病理生理学表型定制个性化治疗方法。

虽然尚未在CS心肌病患者中对心衰指南指导的药物治疗进行前瞻性研究，但其获益可以从现有的心衰患者研究中推断出来。这些药物包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素阻滞剂（包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂[ARNI]）、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）。HFpEF患者可使用SGLT-2i。利尿剂应用于容量超负荷的症状管理。

尽管有免疫抑制和心衰指南指导的药物治疗，仍有一些患者会从CS发展为进行性心力衰竭。此类患者可考虑使用高级心衰疗法，如持久的机械循环支持治疗或心脏移植。

当CS患者接受高级心衰治疗时，需考虑结节病相关特异性因素：

√其次，患者可能已经存在与免疫抑制相关的终末器官并发症，如糖尿病、围手术期肾上腺皮质功能不全的风险和伤口愈合不良。

对于考虑使用左室辅助装置（LVAD）的患者，应评估右室受累程度、免疫抑制导致的心律失常风险和感染风险。

移植后或LVAD后的管理包括持续的免疫抑制治疗和系统性结节病的监测。对于接受心脏移植或LVAD支持的CS患者，多学科结节病团队和晚期心衰团队之间的持续合作是必要的。

（1）传导系统异常

传导系统异常在CS中很常见。由CS引起的心脏传导阻滞患者发生VA、心脏移植或心脏死亡风险非常高。基于这种VA和猝死风险的增加，专家共识建议建议针对有起搏治疗指征的患者植入植入式心脏复律除颤器（ICD）（IIa级）。

（2）房性心律失常

有限的数据提示，免疫抑制可能会减轻房性心律失常的负担。对于无CS的患者，抗凝和心律失常管理是相同的；房颤消融对有或无CS的患者似乎具有相似的疗效。

（3）室性心律失常

室性心动过速和心室颤动是CS最可怕的并发症之一。鉴于心脏结节病患者发生室性心律失常的复杂性，需要采取免疫抑制、抗心律失常药和消融在内的综合治疗方法。

（4）心脏植入式电子设备治疗心源性猝死

2014年，HRS提出CS患者风险分层和ICD植入的建议，并得到了广泛应用（图4）。

在2017 AHA/ACC/HRS室性心律失常管理和心脏性猝死预防指南中，对于CS患者植入ICD用于心源性猝死二级预防（持续性室性心动过速[VT]或心脏骤停的患者）以及LVEF≤35%的患者心源性猝死的一级预防，均为I级推荐。

其他IIa级推荐包括：CS且LVEF为36%-49%或右室射血分数＜40%、晕厥或MRI或FDG-PET显示心肌瘢痕、永久起搏适应证或电生理学检查显示可诱导的持续性VT。

图4 CS患者ICD植入的风险分层和建议

建议采用多学科团队的方法进行准确诊断、治疗和综合照护。多学科团队可能包括高级心衰心脏病学专家、电生理学专家、高级心脏影像学专家、肺病学专家、风湿病学专家和其他心外领域专家（如神经科或眼科）等。