从肿瘤换道自免疾病后，这家初创公司融了4亿

2024年，4月10日，根据Vertex Pharmaceuticals（福泰制药，以下简称Vertex）发布公告，Vertex 和Alpine Immune Sciences（以下简称Alpine）已签署收购协议，将以约49亿美元（折合人民币354亿）收购生物技术公司Alpine，以获得后者治疗肾脏自身免疫性疾病的药物。这笔交易对Alpine的估值为每股65美元。

紧接着2024年5月22日，渤健（Biogen）与免疫疗法公司Human Immunology Biosciences（以下简称HI-Bio）宣布，两家公司已达成收购协议。根据协议条款，Biogen将向HI-Bio支付11.5亿美元预付款（约83亿人民币），以及6.5亿美元里程碑付款，潜在交易总价值高达18亿美元（约合130亿人民币）。预计该交易将于2024年第三季度完成。

不过一个多月时间内，2024年自免领域第一大和第二大收购案就已高度亮相，不禁令业内期待下半年自免市场的表现。

自身免疫疾病是由于机体对自身抗原发生免疫反应，从而引发自身组织损害所导致的疾病。全球自免疾病患病人群总数预计5亿以上，我国主要自免疾病患者近4000万人。根据对于常见的自免疾病的统计，全球自免疾病的患病率约5%—8%，是继癌症和心血管疾病外第三大慢性病。根据现有文献数据，特异性皮炎（约2%—5%）、银屑病（约2%—3%）、类风湿关节炎（约0.5%—1%）等疾病发病率较高。

根据沙利文数据预测，到2030年，全球自身免疫性疾病药物市场规模有望达到1760亿美元，2022～2030年复合年增长率为3.6%，其中中国市场规模2030年有望达到近250亿美元，较2020年实现十倍增长，是全球自免药物的重要增量来源。

这或许可以解释，一家专注于肿瘤的初创企业，毅然决然转换赛道，一脚踏进自免领域。

2019年，一家名为AbGenomics Holding Inc.（下称AbGenomics）的企业正式正式宣布更名为AltruBio Inc.（下称AltruBio）。AbGenomics原为位于美国旧金山的肿瘤抗体药开发商，不仅聘请国际公认的生技业资深领导专家担任新董事会成员，也和前罗氏技术营运总裁杨育民董事长搭配。而此次改名为AltruBio后，2020年，企业邀请了曾担任拜耳制药全球生技总裁要职的副总裁Judy Chou（周慧泉，下称周博士）博士为AltruBio掌舵，担任总裁兼首席执行官，积极推动公司转型，可谓换名又换帅。

Judy Chou

AltruBio前身AbGenomics已有的两种抗体靶向疗法正在针对六个疾病领域进行研发。其中，Neihulizumab是一种免疫检查点激动剂抗体，旨在通过靶向PSGL-1调节T细胞稳态，正在进行两项针对银屑病关节炎和溃疡性结肠炎的2期临床试验。该分子之前还获得FDA快速通道资格，用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病。Neihulizumab在2020年以疫情为由终止了一项溃疡性结肠炎试验，但在重启时正在进行一项急性移植物抗宿主病研究（公司网站显示将仍会进行UC的研究）。

换名换帅之后，AltruBio在周博士的带领下毅然决然进行重组，同时做了重大的决策变更，退出肿瘤学和优先考虑免疫学，包括终止靶向胃癌的ADC候选药物AbGn-107的开发。而周博士在谈到Neihulizumab时表示：“我们将肿瘤产品放在一边，以便能够100%专注于我们拥有的这一同类首创的新型分子。”

周博士曾是大型制药公司的MVP，曾在耶鲁大学获得博士学位，在德国马克斯普朗克研究所接受博士后培训，并曾担任哈佛大学医学院研究员，专注于细胞生物学和神经科学。

在正式进入市场后，周博士在药物开发和生物制造领域积累了20多年的经验。在加入 AltruBio之前，她曾领导拜耳的全球生物技术组织。在拜耳，她负责该公司价值超过30亿美元的产品组合的开发、制造和分销。她还管理着3000多名员工，并领导生物制剂管线的开发和上市活动。此外，她还担任拜耳位于加利福尼亚州伯克利的工厂的现场负责人，据悉，该工厂正是拜耳在美国最大的制造基地。

此外，周博士还曾在辉瑞、艾伯维、Medivation、基因泰克和惠氏生物制药公司担任领导职务。她曾多次获奖，并于2018年荣获《旧金山商业时报》颁发的“最具影响力的商界女性”奖项。她目前是加州大学伯克利分校工程学院的顾问，并通过她在硅谷女性工程协会的顾问委员会职位，致力于促进行业的多元化和包容性。

据悉，就在2020 年1月，周博士接任AltruBio首席执行官一职时，放弃了拜耳提供的条件，原因是她更看好新药Neihulizumab的数据，此外，她在那时就预计公司在战略层面将发生翻天覆地的变化，但随后新冠疫情来袭，变革不得不搁置。直到2021年来临。

在周博士的掌舵下，AltruBio全面“翻新”，开始由肿瘤方向转向聚焦自身免疫疾病领域。

这样的大胆决策为AltruBio带来了回报。2021年4月，AltruBio宣布完成6300万美元（约4亿人民币）A轮融资。该轮融资由aMoon牵头，包括BVF Partners L.P.（BVF），CAM Capital在内的新投资者以及其他新的和现有的投资者加入了该轮。周博士表示，A轮融资的资金将用于推出第二代皮下注射型Neihulizumab——即AbGn-168H，希望能够增加器官移植适应症。该公司还将在下一阶段重点研究慢性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。

2024年5月21日，AltruBio宣布获得最高2.25亿美元的超额认购B轮融资。本轮融资由BVF Partners LP领投，新投资者包括RA Capital Management、Cormorant Asset Management和Soleus Capital，现有投资者aMoon Fund和Blackstone Multi-Asset Investing也参与了本轮融资。融资资金将用于推进公司首创的新型免疫检查点增强剂ALTB-268在溃疡性结肠炎（UC）中的二期临床试验。

让AltruBio吸金的关键，除了从肿瘤到自免赛道的大胆转向外，也和AltruBio继承的主要管线Neihulizumab，也就是AbGn-168H有关。

在AltruBio刚完成A轮融资时，其专注的抗体靶向疗法为靶向PSGL-1（P-Selectin Glycoprotein Ligand 1，中文全称为P-选择素糖蛋白配体1）/CD162的免疫检查点激动剂抗体Neihulizumab（AbGn-168H现为ALTB-168），也是优先考虑的候选免疫药物。

AltruBio管线，图片来自AltruBio官网

Neihulizumab是一种免疫检查点激动剂抗体，旨在通过靶向PSGL-1调节T细胞稳态，目前正在进行两项针对银屑病关节炎和溃疡性结肠炎的2期临床试验。2024年3月，该分子还获得FDA快速通道资格，用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病。Neihulizumab在2020年以疫情为由终止了一项溃疡性结肠炎试验，但在重启时正在进行一项急性移植物抗宿主病研究（根据AltruBio官网，其表示将仍会进行UC的研究）。

而今，AltruBio的重心稍有转移，重点管线从Neihulizumab转向 ALTB-268，这是因为后者在临床中显示出更为优越的疗效。

ALTB-268是在继承ALTB-168独特的作用机制下研发的一种四价PSGL-1激动性抗体，也是第二代产品。前文提到，PSGL-1是一种免疫检查点蛋白，它的激活会下调T细胞的活性。而ALTB-268是一款能够优先下调长期激活T细胞的ICE，通过抑制T细胞效应功能，恢复免疫系统的稳态，从而从源头上治疗免疫疾病。此外，它不会下调初始T细胞和急性激活T细胞的活性，因此不会导致全身性的免疫抑制，1期临床研究已证明其在健康志愿者中的安全性和耐受性，所有队列中均未出现严重不良事件。

图片源自AltruBio官网

目前，ALTB-268针对难治性UC患者的2a期探索性生物标志物研究正在招募患者， AltruBio预计将在2025年上半年报告主要临床缓解终点数据，并计划在2026年下半年进行2b阶段试验。而与此同时，ALTB-268还在进行银屑病关节炎适应症的临床试验，并已经获得了有希望的2a期结果。

从Neihulizumab转向 ALTB-268，这种结构性的调整反映了AltruBio从肿瘤学转向专注于免疫学的策略性重新定位，以便充分利用其在PSGL-1途径上调节免疫反应的专业知识。

根据自免性疾病特点，正常情况下，免疫系统仅对外来或者危险的物质有反应，而不会对自身组织的抗原出现反应。然而，有时候会出现免疫功能异常，把自身的组织当作外来的，而产生抗体（被称为自身抗体）或免疫细胞攻击自身的细胞或组织。这种反应被称为自身免疫反应，能各种导致炎症和组织损伤。

而自免性疾病领域的药物开发思路即：抑制机体内的免疫反应和免疫细胞活性。

一般情况下，抗原呈递细胞（APC）可利用MHC-II分子向T细胞展示捕获到的抗原（包括外源性/内源性抗原），且同时表达B7分子，利用B7分子与T细胞的CD28相互作用提供必要的共刺激信号。在这些因素共同作用下，T细胞被激活。随后，进入激活状态T细胞，将伴随产生细胞因子及受体。研究人员发现，在被激活的T细胞表面，PSGL-1表达显著增强。

而PSGL-1是一种位于细胞表面的Ⅰ型跨膜糖蛋白，几乎能在机体内的所有白细胞（包括T细胞、B细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等）上表达。既往研究发现，PSGL-1参与白细胞与血管内皮细胞之间的相互作用，促进白细胞向炎症部位的迁移。

AltruBio飞速发展的几年，恰逢自免疾病药物乃至全球创新药市场震荡的时段。对于自免疾病领域，随着关键市场的专利到期，修美乐（阿达木单抗）将正式交出蝉联了11年的全球销冠头衔，一代“药王”正式谢幕。

修美乐是艾伯维公司研发的抗TNF-α全人源单克隆抗体药物，于2002年获FDA批准上市，用于治疗类风湿性关节炎。由于在自免疾病治疗方面展现出非凡的疗效和安全性，修美乐上市后适应症不断扩张，逐渐成为销量最高的自免药物，并于2012年登上全球药物销售额榜首。此后，为了尽可能延长修美乐的生命周期，艾伯维通过一系列市场和专利策略，推动该药物连续十年成为全球“药王”，上市以来累计销售额超过2000亿美元。

根据《自然评论药物发现》发布的2023年全球创新药销量情况预测，继修美乐之后，分别以IL-4/IL-13和IL-12/IL-23为靶点的自免生物制剂Dupixent和Stelara销售额增长迅猛，预计将以超过106亿美元的销售额跻身Top10。

由于业内已有“巨噬细胞重编程或将是免疫治疗耐药的解法”的观点，作为其代表性的新星靶点PSGL-1自然被寄予厚望。

不过，PSGL-1能否在药王谢幕后“百家争鸣”的自免市场中争得一席之地，还需等待临床进一步有说服力的结果。当前AltruBio已走到临床2期，而另一家国内企业三生制药的国内首款PSGL-1靶向拮抗型抗体VTX-0811（SSGJ-617）也进展到临床1期。此前三生制药与Verseau达成授权协议，合作助推VTX-0811获得美国FDA批准开展临床试验，用于治疗实体瘤。