激活衰老的免疫？！Cell | 新研究发现超级活化剂有望让老年人的免疫系统恢复活力
随着年龄的增长，我们的免疫系统开始衰退，使我们更容易患上癌症、感染病毒等等，并且机体对疫苗和癌症免疫疗法的反应也越来越差。
面对这一生命旅程中的必然挑战，波士顿儿童医院免疫学研究员Jonathan Kagan博士找到了让老年人免疫系统恢复活力的方法。这一研究成果有助于科学家们进一步开发出更强的疫苗佐剂，以便帮助老年人对抗癌症和传染病。
相关研究结果于2024年6月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors”。
调动树突细胞
免疫系统有效御敌，需环环相扣。树突细胞，作为免疫前线的哨兵，首当其冲捕捉侵袭者影像，继而奔赴淋巴结，向T细胞传递敌情。随后，T细胞闻风而动：CD4 T细胞唤醒其他免疫战士，而CD8 T细胞则直面敌人，展开生死较量。
然而，随着年龄的增长，树突细胞会逐渐失去迁移能力，致使T细胞情报链断裂。Kagan博士形象比喻：“当树突细胞无法迁移时，就像家中遇贼却没有电话报警一样。”除此之外，老年人制造的 T 细胞也更少，尤其是杀伤性 CD8 T 细胞。
Kagan团队利用一种老年癌症小鼠模型，着重关注超级活化剂（hyperactivator），即发炎组织中天然存在的脂肪分子。他们思考：能否借此激活免疫？Kagan说，“我们研究超级活化剂已经有一段时间了。我们从2014年或2015年开始分离它们，想要探索它们加入树突细胞后的表现如何。”
令人振奋的是，当Kagan团队给老年小鼠注射超级活化剂时，树突细胞确实迁移到了淋巴结，并且迁移率是明矾和脂多糖（LPS）等市售疫苗佐剂的250多倍。
恢复杀伤肿瘤的能力
尽管老年小鼠CD8 T细胞数量告急，但被超活化的树突细胞却能唤醒CD4 T细胞，赋予其持久的杀敌能力，成功清除植入的肿瘤。相比之下，常规癌症免疫疗法——免疫检查点抑制剂，却显得效果平平，并不能保护老年小鼠。
图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.026
Kagan正在进一步研究超级活化剂，挖掘其是如何调动树突细胞和更广泛的免疫反应。在这项新的研究中，超级活化剂显著提升了树突细胞表面上一种名为 CCR7 的受体的数量。Kagan解释说，“CCR7能感知淋巴结中产生的趋化因子。没有这种受体，树突细胞就无法识别迁移信号。”
开发中的化合物
波士顿儿童医院已就Kagan的研究成果提交了专利申请，并授权给了由Kagan于2019年共同创立的Corner Therapeutics公司。这家企业正全力以赴，将超级活化剂转化为临床应用的现实力量，为免疫治疗领域注入全新活力。
在实验室中，Kagan如今想要证实超级活化剂在更接近人类状况的癌症模型以及传染病（从流感开始）中有效。他的最终目标是研制出癌症疫苗以及能调动树突细胞的下一代传染病疫苗。
他说，“过去 10 年是 T 细胞靶向疗法的时代。但由于T细胞会随着年龄的增长而减少，这些疗法会随着人们年龄的增长而失去作用。因此，我们必须拓宽免疫治疗的视野，寻找更多可能的目标。”
参考资料：
Dania Zhivaki et al. Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.026.
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