免疫疗法也有黄金时间窗！Cell | 揭示免疫系统的昼夜节律性对于肿瘤生长的重要性

肿瘤浸润性淋巴细胞（尤其是CD8⁺ T细胞）的质量和数量是控制肿瘤生长和免疫疗法产生效果的重要参数。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Circadian tumor infiltration and function of CD8⁺ T cells dictate immunotherapy efficacy”的研究报告中，来自日内瓦大学等机构的科学家们深入探讨了肿瘤的免疫微环境随时间波动的现象，尤其是CD8⁺ T细胞的日常节律性活动，如何塑造了免疫疗法的成败。

目前最有希望的抗肿瘤疗法是免疫疗法，其旨在增强患者免疫系统来抵御癌症，然而，尽管这些疗法在某些情况下非常有效，但其成功率有时候也令人失望，那么应该如何解释这种变化呢？此前研究中，研究人员发现了免疫系统节律性（rhythmicity）对于肿瘤生长的重要性，并且他们发现，肿瘤的免疫特征在很大程度上取决于白天进行活检的时间。随着时间推移，这些变化或许就会导致患者被误诊或被开具不适当的疗法处方。

早在2022年，研究人员就观察到了一个意想不到的现象，即肿瘤的生长和严重性与免疫细胞的昼夜节律有关，但为了在临床环境下使用这些结果，研究人员就需要在一种更接近现实的模型中来理解其中的细节。为了做到这一点，研究人员给一组小鼠注射了黑色素瘤细胞，随后在两周后的一天中的不同时间来收获所产生的肿瘤，根据一天中的不同时间（这也取决于动物机体的免疫激活），免疫细胞的数量、细胞类型和其特征都会出现很大的不同。

研究者Scheiermann解释道，在医院，病人需要接受活组织检查来识别其机体的肿瘤和其免疫特征，而疗法，尤其是免疫疗法就是在这项检查的基础上决定的，如今，根据活组织检查结果，所浸润的免疫细胞数量或许会出现偏高或偏低的误差。因此，在错误的时间进行活检或许就会导致患者得到错误的诊断结果。

揭示免疫系统的昼夜节律性对于肿瘤生长的重要性

图片来源：Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.04.015

为了尽可能更接近临床现实，科学家们对小鼠组进行了两种获批且广泛使用的疗法，即CAR-T细胞（专门设计用来识别和靶向作用对其所抵御的肿瘤细胞特异性的蛋白质）和免疫检查点阻滞，后者能抑制免疫系统的天然制动器，从而增加其抵御肿瘤的活性。

研究人员发现，治疗时机的选择对于免疫疗法的成效至关重要，错误的施治时刻可能导致治疗效果微乎其微，而在免疫系统高峰期进行治疗，则能显著削减小鼠体内肿瘤负担。

这一现象背后蕴含的科学逻辑不仅关乎免疫细胞的绝对数量，还涉及细胞特性和行为模式的动态变化。治疗分子的投放时间与免疫系统的自然节律协调一致时，能加速有益细胞的识别过程，反之则因靶向分子表达下降而疗效大打折扣。这一基于小鼠模型的发现或与人类患者的治疗效果响应相呼应，即在早晨施治与免疫系统高峰期同步，与患者更高的生存概率紧密相关联，为个体化医疗提供了有力支持。

下一步研究人员计划深入评估改变检查和治疗时间对患者所产生的具体影响。综上，本文研究结果阐明了昼夜节律动力学在机体肿瘤微环境中的功能性意义，同时还为优化临床试验设计和患者管理指明了新方向，即通过精准匹配治疗时间与生物节律，以期达到最佳治疗效果，开启时间疗法新篇章。

参考文献：

Chen Wang，Qun Zeng，Zeynep Melis Gül, et al. Circadian tumor infiltration and function of CD8⁺ T cells dictate immunotherapy efficacy, Cell (2024). DOI:10.1016/j.cell.2024.04.015