多金属氧酸盐作为抗淀粉样蛋白聚集金属药物的机遇和挑战│NSR综述

2024-08-06 04:08

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阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，其主要临床表现为进行性记忆和认知功能下降。目前，AD尚缺乏有效治疗手段，现有药物仅能暂时缓解症状，无法彻底逆转疾病进程。脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是AD的主要病理特征，被认为是疾病发生和发展的驱动因素。因此，Aβ被视为具有巨大潜力的AD治疗靶点。近年来，多金属氧酸盐（POMs）作为一类无机团簇，具有丰富的化学成分和多样的拓扑结构，在抗AD方面取得了显著进展。

近日，中国科学院长春应用化学研究所曲晓刚研究团队在《国家科学评论》发表综述论文，聚焦POMs抑制Aβ聚集、手性调控、原位修饰、仿酶切割及近红外光动力治疗等方面，介绍了其在AD治疗中的最新研究进展，为进一步研发POMs抗AD药物提供指导。

POMs作为抑制剂

2011年，曲晓刚研究团队首次利用基于活细胞的Aβ-增强型荧光蛋白融合表达体系，对多种构型的POMs的抑制能力进行了高通量筛选（图1）。结果显示，抑制效果最好的是Wells-Dawson结构的POMs K₈[P₂CoW₁₇O₆₁]；Keggin结构的K₈[b-SiW₁₁O₃₉]表现出中等抑制效率；而Anderson结构的Na₅[IMo₆O₂₄]抑制效果最弱。一系列实验结果表明，POMs对Aβ的抑制作用与POMs类型、体积、表面积及所带电荷数量密切相关。荧光竞争性结合、酶消化等实验结果表明，POMs结合在Aβ13-16位正电荷区域（组氨酸-组氨酸-谷氨酰胺-赖氨酸，HHQK），阐明POMs与Aβ的结合主要通过静电相互作用。这项研究为POMs作为新一类Aβ抑制剂奠定了基础。尽管他们前期研究已证实POMs可以抑制Aβ聚集，但在亲和力和靶向性方面仍有提高空间。针对此问题，研究团队开发了一系列聚金属氧酸盐-有机杂化物、聚金属氧酸盐纳米复合物和手性聚金属氧酸盐，以进一步提高POMs对Aβ的识别和抑制能力。

图1.（A）典型POMs的结构示意图。（B）不同结构的POMs在抗Aβ聚集方面的效果。

Aβ具有α-螺旋/β-链结构，对手性环境敏感，因此Aβ链的取向和手性对其聚集具有显著影响。为了有针对性地靶向淀粉样聚集体，手性偏好可能是一个关键因素。受自然立体选择性和β-折叠结构的启示，其团队设计合成了一系列用D-和L-氨基酸修饰的POMs来调控Aβ的聚集，所用氨基酸包括带正电荷的氨基酸（D-或L-组氨酸）、带负电荷的氨基酸（D-或L-谷氨酸）和疏水性较强的氨基酸（D-或L-亮氨酸，D-或L-苯丙氨酸）（图2）。手性POMs能够立体选择性地抑制Aβ聚集，其中D-和L-苯丙氨酸修饰的POMs抑制效果最为显著。有趣的是，D-苯丙氨酸修饰的POMs的抑制作用比L-苯丙氨酸修饰的强8倍。活体实验结果显示，手性POMs可延长AD转基因模型动物的寿命。

图2.（A）多层次的手性。（B）不同D-和L-氨基酸修饰的手性POMs。（C）手性POMs与Aβ相互作用的能量最小化平均模型。

大多数基于POMs的抑制剂通过非共价作用与Aβ结合，这种作用容易受周围环境影响且本质上较弱。众所周知，共价作用不受环境波动影响且化学稳定。此外，蛋白质的翻译后修饰（PTM）可以显著改变蛋白质的构象和功能。受此启发，研究团队近期设计了一种基于POMs的PTM试剂（POMD-TZ），用于定点化学修饰Aβ以抑制蛋白质错误折叠和聚集（图2）。生物物理和生化实验结果表明，POMD-TZ与Aβ的Lys16残基共价修饰，在调节Aβ聚集和减轻Aβ诱导的细胞毒性方面具有巨大潜力。

图3.（A）POMD-TZ和（B）POMD-Tar-TZ-FRET的化学结构图。（C）POMD-TZ对Aβ Lys16位点修饰的示意图。

POMs作为光疗剂

POMs具有广泛的吸收光谱和优良的光学性质，已被应用于非侵入性癌症治疗。基于此，研究团队设计了一种新型光疗剂用于非侵入性调控Aβ聚集。他们发现，在紫外光照射下，POMs可产生活性氧（ROS），进而氧化Aβ以增加其表面亲水性，从而降低Aβ聚集（图3A）。此外，其团队还设计了一种基于还原性POMs的纳米体系（rPOMs@MSNs@copolymer），用于光热治疗AD（图3B）。在近红外激光照射下，rPOMs@MSNs@copolymer产生局部过热，从而解聚Aβ聚集体。同时，释放出的rPOMs还可以抑制Aβ聚集和清除细胞内ROS。这一研究为将POMs作为光疗剂用于AD治疗提供了新思路。

图4.（A）POMs和（B）还原性POMs在激光照射下调控Aβ聚集的示意图。

POMs作为人工酶

由于POMs作为抑制剂和光疗剂在AD治疗过程中仅改变聚集与未聚集蛋白之间的比例，而Aβ的总量并未改变。随着病情加重，抑制剂和光疗剂的使用剂量需要不断增大，以对抗新增的Aβ。然而，大剂量药物可能给患者带来严重副作用。因此，开发能够水解并清除Aβ的无机药物有望从根本上阻止Aβ聚集。研究团队在详细分析丝氨酸蛋白酶催化机理后发现，丝氨酸蛋白酶具有丝氨酸（亲核攻击）-组氨酸（电子转移）-天冬氨酸（电子供体）的催化三联体。受此启发，他们理性设计了一个基于POMs的蛋白水解酶，用于水解Aβ。体外实验表明，基于POMs的纳米酶不仅具有类似丝氨酸蛋白酶活性，可水解Aβ单体，还具有超氧化物歧化酶（SOD）活性，可清除ROS（图4A和4B）。此外，他们还设计了一系列二氧化铈/聚金属氧酸盐杂化纳米粒子（CeONP@POM）作为金属基质蛋白酶模拟物，包括Wells-Dawson结构的POMs（POMD），Keggin结构的POMs（POMK）和Anderson结构的POMs（POMA），并系统比较了它们的蛋白水解酶活性（图4C）。实验结果表明，CeONP@POMD的蛋白水解活性最高；CeONP@POMK的水解活性次之；而CeONP@POMA的活性最低。这些研究为设计和合成多功能人工酶提供了新的方向。

图5.（A）AuNPs@POMD-8pep的合成示意图。（B）AuNPs@POMD-8pep作为多功能纳米酶用于AD治疗。（C）CeONP@POMs通过协同降解Aβ和清除ROS，保护神经元。

结语

尽管POMs在抑制Aβ聚集、手性调控、原位修饰、仿酶切割及光动力治疗等方面取得了显著进展，并已在AD动物模型实验中证实了其良好的治疗效果。然而，POMs作为AD药物仍处于发展初期，面临诸多挑战，如血脑屏障渗透性不足、细胞毒性以及生物学和药代动力学特性等有待深入探究，为临床药物转化提供理论和实验指导。

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