原创 | Courage to stand alone：再谈点击化学获诺奖

Sharpless教授凭借点击化学二度获得诺贝尔化学奖和他以前在天大一个有关创新的讲座在网上引起广泛讨论，这个工作获奖主要是因为颠覆了本人从事的有机合成领域所以笔者有一些切身体会与读者分享。

生物界为争夺有限资源在漫长的演化过程中发明了大量结构复杂的天然产物，曾经一度认为有机化合物只能由生物体合成、人类是无法在实验室中合成有机物的。沃勒合成尿素打破了这个认知，有机合成从此开始。在一代代大师的努力下一个个高度复杂的天然产物被人工合成，开始的时候因为人工合成可以在天然资源枯竭后仍然可以生产救命药物所以这些成就受到社会的普遍认可。到了上世纪90年代有机合成达到顶峰，业界共识是只要有足够资源任何复杂化合物都可以人工合成，所以有机合成被认为是个成熟学科、已经没有继续发展的空间。面对这个独孤求败的中年危机，有人继续寻找更复杂的天然产物以证明我们还能合成更高难化合物。比如90年代分离到一类高度复杂的所谓CP化合物，立即如强心剂一般成为主要化学家证明自己实力的靶子。

有机合成历史上是一个类似跳水、体操的竞技学科，多数人在追求、欣赏高难动作的优雅完成，很多人对点击化学这样简单反应能获诺奖感到惊讶正是这个思维的一个反映。有机合成能存在这么长时间是因为它也有一定的社会价值，比如为制药行业培训药物化学家、发现新反应、偶尔也合成一些有用的药物，如紫杉醇的半合成。但不可否认的是有机合成更多的是追求刺激，对新性质、新功能重视不足。对天然产物全合成价值的质疑很早就有，业界的一个主流辩解是证明人工能合成一个复杂化合物、所谓的establish the fact是一个从0到1的跳跃，即使效率很低也为将来更高效合成打下基础。但天然药物真正工业生产用全合成的还是不多、当然你可以说我们继续修炼合成技术可能有一天以比提取更低成本生产紫杉醇。为了能合成最复杂化合物，当时的主流化学界在寻找能在复杂化学环境下形成高难碳碳键的反应。

Sharpless教授认为以极低效率合成极高复杂性化合物并非化学家该做的事、这是自然界需要做的事，化学家应该寻找温和条件下就以极高效率和特异性发生的反应、即使要牺牲一定复杂性。这个现在看起来顺理成章的理念因为上面提到的问题在当时并没有得到广泛接受，大家都在比赛谁能第一个合成最新发现的热门天然产物。衡量一个化合物复杂程度的正是它的合成难度，主要是碳骨架的构建难度。碳碳键的合成因为热力学上自由能降低有限，很多反应是从一个碳碳键变成另一个、自由能几乎没变化（有时靠离子化、温度变化搞点外快）。动力学上因为碳为四价（氮氧分别为三价、二价）所以位阻较大，加上对立体选择性的要求，这类反应通常效率不高、条件十分苛刻。在特定的有机溶剂中完成都要求极高的技术，在生物体复杂的中性水环境里根本不用考虑。

碳杂原子成键则效率高很多，尤其是有些反应物虽然对很多条件惰性、即使在生物体的复杂环境中也很稳定，但遇到彼此却如烈火遇干柴，动力学上没有阻碍、热力学上释放大量自用能。这个俱乐部第一个成员是铜催化三氮唑合成，因为两个反应基团炔基和叠氮基极性很小、接到一般化合物上对过膜性和代谢稳定性没有什么影响，这对点击化学后来在化学生物学的广泛应用非常重要。Sharpless教授称这类反应为click chemistry、中文译为点击反应，现在有十来个这样的化学反应。后来迅速兴起的化学生物学证明了这类反应的价值，在细胞复杂环境、远低于一般化学反应浓度下能发生特异反应对阐明药物作用机理十分重要。

点击化学是一个多数人追求更高复杂性时代提出的颠覆性概念，即被忽视的反应效率如果高到一定程度其价值会有质的飞跃。这个认知虽然重要，但与主流观念对抗的勇气更值得称赞。无独有偶，今年另一位化学奖获得者Bertozzi教授也说她成功的原因之一是不需要“follow the rules”，以前乔布斯也称赞颠覆创新者“have no respect to the status quo”。这些创新大师傲然独立的勇气值得我们所有人学习。