原创 | 2022年诺奖化学奖授予点击化学

今年诺贝尔化学奖授予美国Scripps研究所的K. Barry Sharpless教授、丹麦哥本哈根大学的Morten Meldal教授以及美国斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi教授。其中，Sharpless教授、Meldal教授获奖原因是在点击化学（click chemistry）研究中做出的卓越贡献获奖，而Bertozzi教授则因开拓生物正交化学（bioorthogonal chemistry）领域而获奖。

Sharpless教授曾因不对称合成技术获得一次炸药奖，此番获奖成为第五位获得两次诺奖的科学家。有趣的是多数两次获奖都与化学有关，包括居里夫人获得化学和物理学奖、Pauling获得化学奖和和平奖、和测序大师Sanger，Woodward如果不是英年早逝很多人认为会获得1981年的化学奖。点击化学是2000年左右提出的概念，当时有机合成化学主要关注复杂天然产物的全合成和复杂化学键的搭建。Sharpless教授认为高难度的碳碳键搭建应该由自然界演化过程搞清楚，而化学家更应该关注相对简单的碳-杂原子键的构建。据我记忆点击化学的概念首次在ACIEE的一篇综述提出，我司2001年有幸在这篇综述发表不久邀请Sharpless教授给一个有关点击化学的讲座，刚刚进入工业界的笔者深受震撼。记得我听完讲座后与一位资深药物化学家谈起这个报告说化学界极少有人在这个水平思考化学问题。

21世纪初有机合成处于一个追求复杂分子合成和高难碳碳键构建的时期，但Sharpless教授意识到这种与大自然竞争的做法并不合时宜。他回忆看一个研究生做叠氮化合物与炔形成三氮唑的反应，反应突然失控爆炸、整个通风橱都弥漫着三氮唑产物的白色粉末，他惊叹到“nice solid!”。他意识到有些化学反应底物虽然平时非常惰性，但遇到彼此时会类似烈火遇干柴、发生爆发性反应。他命名此类反应点击化学，可以在非常温和的条件下形成共价化学键。我估计他当时也没有意识到点击反应的广泛应用，只是觉得这是与当时低温、无氧、无水的复杂反应完全不同的一类化学反应。但后来化学生物学的快速发展把这类反应应用到室温、水溶液的生物系统，在这个环境下当时最有威力的各种化学反应都无能为力。而点击化学虽然从化学家的眼光看平淡无奇，但在细胞环境下却非常有效、比如Sharpless教授最早发现的三氮唑合成（其实50年代就已知的化学反应、只是当时并未意识到其威力）和几个Diels-Alder反应可以非常有效地把化合物结合的靶点蛋白从细胞lysate里面捞出来。这对鉴定你先导物的靶标蛋白起到决定性的作用，而MOA是现代药物化学最基本的要求之一。

第一次听Bertozzi教授的讲座是1997年，她当时以脱口秀的热情和幽默讲解正交化学反应的工作，记得她的一条曲线连续记录几十天的数据、但中间有几个小时的空缺她开玩笑说那个学生需要洗个澡。她当时利用的反应是羟胺与酮基在生理条件下形成Oxime，当时觉得太巧妙了。后来Bertozzi教授又开发了降解膜上蛋白的Lytac技术、并成立Lycia公司，后者与礼来达成16亿美元的合作。这两年因为新冠对世界的严重影响，所以很多人包括本人在内都认为因为化学修饰RNA碱基是mRNA疫苗的核心技术所以应该获得诺奖。但细胞环境下的化学反应、包括点击化学和生物正交反应对阐明药物作用机理的重要作用确实是名致实归。