关键词：二价加强针；BA.4/5免疫逃逸；COVID-19
后台很多朋友问“为什么美国这么迫切地推出包括Omicron BA.4/5成分的二价疫苗”。
一方面，是由于基于原始毒株的疫苗在预防感染方面的有效性太低。因为新冠病毒Omicron BA.5突变株极强的免疫逃逸，使得该毒株可以逃逸其他所有突变株感染、或基于原始毒株疫苗诱导的血清中和。生物医学领域推特第一人Eric Topol曾经从遗传、抗原和适应性等角度对Omicron BA.5进行分析，显示了BA.4/5已远离原有的新冠病毒群。另一方面，则是由于Omicron BA.4/5成为主流毒株，且往后更新的突变株很可能还是在其基础上进化而来。
（美国目前检出的毒株。图源：美国CDC）
2022年9月13日，阿姆斯特丹大学在Immunity发表了一篇关于Omicron的重要研究论文【1】，这项研究通过分析SARS-CoV-2 VOC突变株的Spike进化来描述该病毒抗原突变的规律，从而为预测下一个突变株并研制相应疫苗奠定了基础。
研究通过严谨的实验研究发现，Omicron与其他SARS-CoV-2的Spike蛋白的抗原性具有很大差异；由此建议应该研制Omicron特异性疫苗以进行加强接种。
本文采集了未曾接种过任何疫苗的66名COVID-19病人在3-11周后的血样，这66名病人被不同的病毒变种感染，所感染的变种由测序确定。之后以假病毒进行中和实验以获得血清对各个病毒变种的中和浓度。通过血清对同种病毒的中和浓度可以看出，D614G和Alpha变种对同种假病毒的中和浓度最高；而通过血清对其他病毒的中和浓度可见，感染Alpha变种的患者血清具有最广的中和能力。这一结果与笔者在学术会议上听到的来自WHO的学者所报告的一致，是目前选择使用二价疫苗而非单一Omicron的原因。作者随后以患者的血清构建了病毒的抗原分类图（antigenic map or antigenic cartography）。抗原分类图是将病毒抗原的不同程度进行可视化的一种技术，最早在流感病毒中应用，目前是用于预测流感病毒进化走向和确定来年流感疫苗所用病毒株的主要手段，图上病毒变体之间距离越远代表着病毒之间抗原的相似度越远，互相之间的血清越难以相互中和对应的病毒变种，图上3个单位范围内的病毒变种可被认为属于同一个抗原类别，这意味着对应的血清在较大程度上可以相互中和。由图可见，D614G，Alpha，Beta (L242H, R246I)，Gamma，Delta在图上距离较近，可被认为属于同一类别，而Omicron BA.1和BA.2与其他变种距离较远（大于4个单位），可被认为属于不同的抗原类别。这说明被其他变种感染后的血清抗体不能很好地中和Omicron。此外，作者还利用疫苗接种者的血清绘制了同样的抗原分类图，可见Omicron与其他病毒变种的距离很远，这与以感染者血清绘制的分类图所得出的结论一致。总的来说，早期的病毒变种同属于同一抗原类别，而Omicron则属于完全不同的另一抗原类别。或由于研究时间所限，上文未对目前主要流行的BA.4/5变种进行研究，而同时发表在Cell的文章则对此进行了补充【2】。
作者发现BA.1与BA.2变种感染者的血清对BA.2子变种（包括BA.4/5）的中和能力较差，在疫苗接种者的血清当中也发现了类似的结果。这说明BA.4/5更能逃逸由BA.1和BA.2产生的免疫反应，BA.4/5与BA.2和BA.2.12.1属于不同的抗原类别。此后，作者进一步研究了BA.4/5的病毒学特征，发现在BA.4/5上的氨基酸突变使得BA.4/5具有更强的免疫逃逸水平和与ACE2更强的结合能力；从细胞中表达的S蛋白来看，来自BA.2.11和BA.4/5的S蛋白具有更强的与细胞融合的能力，这一点在重组病毒当中或有所体现（文中使用plaque area作为数据，而plaque area在传统病毒学当中是作为病毒复制快慢的体现，而非细胞融合的体现，因此笔者在此对这一说法保留意见）；在仓鼠当中具有BA.4/5的S蛋白的重组病毒相对具有BA.2 S蛋白的重组病毒具有更强的致病性。
基于以上两个报道，单纯以最初病毒的S蛋白作为抗原的疫苗已难以对Omicron感染起到较好的保护，且BA.4/5相对较为原始的Omicron毒株有着更强的免疫逃逸能力，同时具有更强的传染性。因此接种包括BA.4/5成分的二价加强针是目前最佳的选择。而也正是这些严谨客观的研究报告，促使美国CDC加快了包含有Omicron BA.4/5抗原性的二价疫苗的推广。
【1】 van der Straten K, et al. Antigenic cartography using sera from sequence-confirmed SARS-CoV-2 variants of concern infections reveals antigenic divergence of Omicron. Immunity. 2022 Sep 13;55(9):1725-1731.e4. doi: 10.1016/j.immuni.2022.07.018. Epub 2022 Aug 5. PMID: 35973428; PMCID: PMC9353602.【2】Kimura I, et al. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 Omicron BA.2 subvariants, including BA.4 and BA.5. Cell. 2022 Sep 14:S0092-8674(22)01190-4. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.018. Epub ahead of print. PMID: 36198317; PMCID: PMC9472642.
Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。作者简介：刘通宇 博士生，研究方向为流感病毒的抗原进化。公众号：半个微生物博士。更多新冠预防信息，可从👇“新冠日报”专辑获得。直接点击即可。（🔺从2020年1月19日，我们开始追踪新冠研究进展和报告新冠防治信息；已经发布超过1000多篇推文，其中绝大多数是基于顶级医学期刊的研究论文解读。）
