阎润涛颜宁解开葡萄糖转运子之谜之再探讨

关于这个主题目前已有四篇博文，1，2，3，4。有网友邀请我再写一篇，那我就勉为其难硬着头皮上了。

话说膜蛋白结构研究大势，分久必合，合久必分。阎师探索葡萄糖转运子机理构象于前，颜院用晶体衍射技术测定葡萄糖转运子结构功能在后。如今颜院名满天下，那么她发表在2012年《自然》杂志的葡萄糖转运子机构确定，究竟有没有参考借鉴阎师1993-1995用基因工程+生化鉴定硬功夫提出的分子模型？所以现在旁观群众大声疾呼“我们现在奢望颜宁博士能给个解释”。

可是要我说，你们怎么疾呼也没有用，因为对这个问题，颜院其实早在9年前，也就是2012，就已经给出了“回应”，就在论文的白纸黑字里写着呢！

颜院的2012 NATURE 大作，是一篇洋洋洒洒8页长的“文章”（ARTICLE），其分量远非一般简短的LETTER可比（虽然对于一般研究人员而言，发一篇NATURE LETTER也足够臭美好几年的）。那么要求非专业人士，去精读这样科学顶尖之作，未免不大实际。所以我作为一个介于内行和外行之间的人，就斗胆给大家解读一下。

因为不是内行，所以我不敢说抓到了颜院大作的全部精神，也因为不是外行，所以我知道，若要解读阎颜研究关系之谜，所要看的重点在哪里。

重点就是倒数第二页的一小段，颜院报道了数据收集和结构确定的过程 （DATA COLLECTION AND STRUCTURE DETERMINATION）。 我来给大家总结浓缩一下：

第一步，收集了数据，这没什么可说的（The initial phases of D-xylose-bound XylE were obtainedfrom the Hg-derivative crystals by single anomalous diffraction (SAD) using the program ShelxC/D/E）。

第二步，用一个软件从晶体数据中算出了一个粗结构（The electron density shows that there is one molecule in each asymmetry unit. Then a crude helical model was built manually using the program COOT）。

一个结构的衍射图片，就相当于用X光把一个三维立体的结构投射到了一个二维的平面上，必然导致大量信息的丢失，这个用该行业的术语描述就是：相位缺失问题（PHASE PROBLEM）。阎师在他的科普文中指出，蛋白晶体衍射不同于照相，大量衍射的斑点数据不能直接换算成结构。这个说法被颜院在第二步的结果所证实：她只能从衍射数据拿到一个“粗”结构。

可以想象，如果有一个现成的大致结构，比如阎师1993-1995文中推测的喇叭口分子模型，再结合颜院实验室那细致的衍射数据，也许就能解决“相位问题”，从而得到细化的三维结构。这固然是对的，但并不全面，预知端的，就要看颜院的第三步：

第三步，颜院制备的葡萄糖转运子蛋白的结晶扫描，有两份，一份是纯体蛋白，另一份掺入了水银原子。这个水银，就是解开天书的钥匙。

我们都知道水银这种物质特别重，X射线轰击这样的物质，会在感光底片上留下格外特别的印记，这个水银原子就像如天书一般的结构衍射图中的一参照物。最后，纯体蛋白的衍射云图，和被水银标记的蛋白图一比较叠加，相位问题大为改善，整个蛋白分子结构就浮出海面了（With this partial model as input, the identified Hg atom positions were refined and phases were recalculated using the PHASER SAD experimental phasing module）。

4. 剩下的步骤，就如同钓鱼收杆一样，整个蛋白分子的结构如鱼咬钩被拉出海面，这个鱼钩就是这个水银标记分子。文章用的术语就是：原始的粗结构用XXXX软件得以重建和细化（With the improved map, the crude model was rebuilt using COOT and refined with PHENIX）。

整个过程行云流水一气呵成，蛋白结构就这样端地横空出世，里边没有阎师什么事儿。

但是，事情真的是那么简单吗？

从我的解释大家可以看到，重金属标记，是从平面衍射图到三位结构的一个关键步骤。我查了一些文献，这里边的门道可不少，比如，重金属衍射模型不能算错，水银的掺入不能对整体结构造成太大的扭曲，等等，一步不慎，满盘皆输。

可以说，攻克这个重大科学问题的成败，就像一个处于微妙平衡状态的天平，任何一丝有用的信息，哪怕是轻如鸿毛，也可能让天平缓慢而坚定地向成功的一方倾斜。

更何况，阎师早于颜院20年发表的机理模型，并非轻如鸿毛，反而是重如泰山，这个模型建立在浩如烟海的基因生化试验，和庖丁解牛般的排查推理，并被多年后颜院的真实晶体结构数据所验证。

阎师的生化模型如果为颜院所用，她必如虎添翼。

有人问，阎颜同为解开葡萄糖分子转运机制做出突破性贡献，学术界为什么厚此颜薄彼阎？

我想，其中的一个原因就是学术界的思维定式，比如，多年前我做科研的时候，就曾经看到一个大分子调控现象，会有多种不同的模型来解释，而且都好像言之有物自圆其说。但是，我们认为最后真正一锤定音的，就是用晶体衍射得到的三维结构。

插一句闲话，半个世纪之前DNA双螺旋的解密，却走了相反的方向。当时英国一位女科学家，Rosalind Franklin，用X射线照射新近纯化的DNA物质，得到了一些很有规律的圈圈斑点。要知道DNA不同于蛋白质，它不是有规则的晶体，而是粗糙的纤维状物质，靠这些衍射哪怕在今天也根本不能得到可靠的结构解析。但是这些有规律的衍射图片，却是一个起点，激发了当年沃森和克里克的无穷想象，他们从此认定DNA结构也应该是一种有规律的重复性构象，经过大量的结构推演和分子计算，提出了著名的双螺旋结构，荣膺若贝尔奖。而今天，由于蛋白晶体解析技术的发展和成熟，他反而成为结构分析的完美收官步骤，而不是第一个吃螃蟹的了。

那么，阎师给葡萄糖转运子结构栽了树，颜院有没有在下边乘凉后而秘而不宣？

我看了颜院确定结构的步骤和参考文献，她阐述了他们课题组独立地根据晶体衍射云图推导出葡萄糖转运子的结构，引经据典，无懈可击，用个英语词讲就叫“BY THE BOOK”。

另外，你如果仔细读颜院文章摘要里的文字，有这么一句话：尽管有大量（前人）的工作，葡萄糖受体的结构信息，依然在很大程度上是未知的（Despite rigorous efforts, the structural information for GLUT1–4 or their homologues remains largely unknown）。 什么叫做“很大程度上未知”（largely），这个词的解读，恐怕有很大的伸缩空间。否则为什么不叫“完全未知”呢？

写到这里我感到思想有些困倦，也许科普文不好写。这让我想到我重点阅读的阎师第一篇回忆文章，在城楼上挂一圈点击率只有几千，这也许是科普文章不容易叫座的一个证据，反正阎师以往的政论文扫荡川粉文点击动辄都是上万的。所以我想引用一个政治的例子来隐喻目前阎颜争议的的微妙之处。大家可能都以为科学是纯洁的？其实学术圈和政界也有类似之处。

不久前穆勒报告公开了不少川普总统的黑料，比如他的团队和俄国政府大量接触交换信息，调查中总统多次图谋开除穆勒以干扰司法程序。但是有趣的是，这个很有杀伤力的报告，交到司法部长巴尔手上之后，他压住了穆勒原文，而是出台了一份自己操刀的所谓“摘要”，直截了当把总统给洗白了。

几个礼拜之后，穆勒原文公开，很多人看了有上当的感觉，怒斥司法部长的所谓“摘要”所言不实，是给总统保驾护航的公关行为，这个巴尔动机不良！

可是骂归骂，你还不能真正去指控巴尔违反了什么规条，因为这个人所作的一切，完全是在规章制度之内，“by the book”！

这个规章制度是什么呢？根据司法部的“特别检察官法”，穆勒报告是提交给司法部长的一份“保密”材料，原文如下：At the conclusion of the Special Counsel's work, he or she shall provide the Attorney General with a confidential report explaining the prosecution or declination decisions reached by the Special Counsel。

看来这个穆勒报告，依法就是供巴尔部长个人裁度用的，那么不管是他写了误导人民的“摘要”，还是开记者会给川普洗地，你都很难讨到一个说法。

同理，你也许觉得颜院团队几个月内独立推导结构，“攻克半世纪之谜”的壮举有点厉害的让人不敢相信，但是人家每步根据文献指导，按部就班，不越雷池半步，你的怀疑只能自个揣自个肚子里，谁也不能拍胸脯保证水银就不能解决相位问题，。

不过，精明如巴尔，百密一疏，毕竟还是在一个关键的地方露出了马脚。

3月27日，在巴尔发表“摘要”三天之后，穆勒察觉了巴尔掩盖真相操作舆论的意图，主动给巴尔发函表示不满，这个动作让司法部长处于被动。

4月9日，巴尔赴国会山作证，国会议员问了巴尔一个让他汗如雨下的问题：“穆勒及其团队对你的摘要，有何意见没有”？巴尔咬牙回答：不知道。

穆勒反对信的白纸黑字留下了证据，巴尔在知情下对国会撒谎，属于联邦重罪。

如果发表论文也需要听证会的话，颜院也许要面临同样的问题：“你知道不知道，阎师对葡萄糖受体的结构机理研究，已经早你20年发表”？颜院团队的回答也应该是NO，因为她的文章没有引用阎师的工作，在步骤叙述中，也没有谈到整合或验证已经发表的机理。

有的人也许想不通，巴尔这个老法律人，怎会犯下向国会撒谎的硬伤？

答案是他没有办法，巴尔在穆勒完成报告后的一系列动作，从发表洗白“摘要”，到召开洗地记者招待会，主题思想就是尽力美化川普在报告里的形象。结果国会议员从斜刺里杀出，问了一个这么刁钻问题，如果逼迫他当着全国的面说出穆勒对自己公关行动的反感，那么整个演出就会彻底演砸，巴尔只能掩盖。

同样，我想不通，颜院固然是青年科学家，但也是学术界老把式了，怎会在参考文献中漏掉阎师的文章？

要知道，国内学术网畅行无阻，集科技文献大成的PUBMED网站早在1997就在国内校园网上线，阎师白纸黑字的文章是发表在大名鼎鼎的CELL，PNAS，绝小可能被同行小觑。更重要的是，阎颜文章的研究对象一致，目的类似，阎师靠惊人的工作量提出了机理，而且颜院的工作除了晶体衍射，也有很大的蛋白突变和生化鉴定的含量，和阎师的路子类似。

漏看阎师的文章，是颜院团队科研中的硬伤。

如果不是漏看，而是有意忽略的话，那动机就好解释了。颜院文章的取胜之处在于机理和结构一把抓，一举突破了半个世纪的自然之谜，于是得到了NATURE的青睐。然而，如果说成是靠结构研究证实了某某人20年前老文章里的分子机理，就成了拾人牙慧了，NATURE主编可能要建议她们转投《结构生物学杂志》（Journal of Structual Biology）这样的二流期刊。

这事究竟会不会有什么了局？我是不乐观。你看进入了严格司法程序的穆勒调查，查了两年还是各执一词。当然，如果学术讨论带上了金钱色彩，比如成为专利争议，那么两位作者的通信，发言，甚至试验记录，都会成为呈堂证供，查个水落石出的可能就大多了。比如两年前的华裔科学新星张锋和著名女科学家朵德娜卡朋特争夺CRISPR发明权花落谁家，双方各提证据，各找证人，专利律师庭上唇枪舌剑，不管是赢了还是输了，都会有一个说法。

阎颜都没有为葡萄糖转运子结构申请专利，也不可能申请专利，因为这不是一项发明。大家关心的焦点，主要是从道义公平的角度上考虑。

也只有网上的口水会为公平和道义而喷吧。