由抗早老性痴呆症药物试验失败而引发的几缕沉重的思考
早老性痴呆症，英文是Alzheimer Disease（AD）， 是严重影响世界4千万人口的日常起居生活和思维的一种最严重的神经退行性疾病。而11月23日对世界上所有关心早老痴呆症研究和治疗的人来说都是沉重的一天。因为在这一天美国的神经药物研发巨头礼来（Eli Lilly）正式宣布，一度被医生家属和患者寄予厚望的新药solanezumab在大型临床试验中失败，完全没有减缓早老痴呆患者病情的发展，哪怕这些病人在用药前只有轻度的认知能力退化。
我自己最早接触到“早老痴呆”这个概念的时候还是20年前在国内当研究生的时候。当时我们实验室主要研究的一个分子被一些国外非主流的研究猜测可能和早老痴呆症的病理发展有关。为了跟风追踪所谓“国际先进的研究方向”，我的导师也在国内的学术刊物上发表了一篇综述，探讨了这种分子用于早老性痴呆症的可能性，反正发这样的文章就如同灌水，多这一篇不多，少这一篇不少，你随便那么一写，别人也就是随便一听，没有多少人当真。直到有一天导师的办公室忽然有两位不速之客千里迢迢前来造访，我们才知道真是说者无心听者有意。原来他俩是南方一家大医院的神经科临床大夫，长期对晚期老年痴呆症的治疗束手无策深感困扰。一个偶然的机会读到了我的导师在这方面的大作，又看到导师堂堂卫生部新药评审会委员的名头，就利用出差北京的机会敲开了我们这所知名学府的大门。我当时作为研究生也参加了座谈，对当时导师几分兴奋但是更多惭愧的神情记忆犹新。这两位大夫对新药的研发批准的标准显然是一无所知，雄心勃勃地和我们探讨如何把我们研究的这种分子用于治疗病人。导师一方面不能误导他，另一方面也不愿意浇灭他们对于我们研究课题的一腔热情，就只好虚与委蛇打哈哈：“我们的分子也许有效，但是如何从口服进入大脑嘛还是一个难题”。 大夫们穷追不舍：“我们可以考虑颅脑注射直接给药”。我听得目瞪口呆。一个尚处于基础研究的分子，没有动物毒理试验，没有药物代谢代动力学数据，没有任何有效性的证据，医生们就能想到颅腔给药这样对人体创伤极大的手段。这一方面说明的当年我国临床医师的基本科学素养有待加强，另一方面他们拯救病人的拳拳之心殷殷之情，真是溢于言表。看到一个尚不成熟的想法，居然就能想到“颅腔给药”这样土法炼钢的手段，看来末期老年痴呆患者状况之凄惨绝望，竟逼得大夫干脆要把死马当成活马医了。
我对早老性痴呆症真正的切身之痛来自于我二伯的不幸去世。我父亲家里都是广东人，在家乡过了一辈子。只有我父亲早年赴京深造，常年在北方工作，和老家人都疏远了，只有我这个二伯，也就是父亲的二哥，和我家的来往最多。我记得上世纪80年代初那几年，包括即便北京在内的北方地区普遍还是很穷，但是广东的深圳佛山都开始借着改革开放的东风“抖”了起来。特别重兄弟之情的二伯从佛山出差到北京来看父亲，看到我们一家四口挤在很小的房间里，我和姐姐凑在12寸的黑白电视机前盯着充满了白点雪花的屏幕看。于是他给我家带了一台24寸的彩电来，我们蹦啊跳啊那个兴奋劲，隔了30年还记忆犹新，二伯在我心中就象大英雄救世主一样。我记得二伯来了喜欢用他带浓重广东口音的普通话和我们小孩聊天，给我看他早年的老照片。我们一块翻到他和二伯母30年前青春朴素的合影，他用手指轻轻地抚摸那已经泛黄的黑白老照片，半晌才喃喃地念叨，“你二伯母是好人，可惜好人命不长”，原来二伯母在他们支边的新疆因病早逝，让二伯多年来孤苦伶仃。后来我长大上学读研出国，二伯的消息就慢慢少了。只知道他后来再婚了，太太比他小不少，但是她好像不愿意二伯继续和家里人有太多的来往。我们虽然感叹，但是也希望二伯迎来生活新的篇章，有一个幸福的晚年。几年前我从美国回北京探亲，在储藏室里看到那台当年二伯送我们的神器，但是如今已经陈旧不堪沾满灰尘的彩电，就顺便问父亲二伯的近况，才知道二伯已经去世了！原来二伯在去世的前几年不幸患了老年痴呆症，生活无法自理，而他太太可能对他的照顾也不周到，让他多次走失，最久的一次长达一个礼拜，人找回来的时候已经不成样子了，没过几天就去世了。更可悲的是，父亲最后都没能见到二哥最后一面，所有家族成员就是收到这位二伯母的一纸简单通知“人已经没了”。我还想问些详情，但是又担心钩起父亲藏在心里的伤痛，只能欲问又止。这人生的悲剧，到底是疾病的无情，还是家庭的不幸？
如果我们暂时离开中国，单单在美国就有5百万老年痴呆症患者。这仿佛是压在病人，家属和社会头上的一座越来越沉重的大山 。目前美国社会在老年痴呆症的治疗护理上的花费，加上家庭成员因为照顾病人而造成的误工费，已经超过了每年2000亿美元。而随着二战后婴儿潮出生的人（baby boomer）逐渐变老退休，美国人口老龄化的日趋严重，这样的趋势只会越来越严重，据估计baby boomer在85岁之后会有一半的机会患上老年痴呆症。如果情况没有改善，专家估计到了2050年老年痴呆症将给社会造成每年超过一万亿美元的损失。美国老年人安度晚年的主要依靠有两个：社保退休金（Social Security）和退休医保（Medicare），分别保证了退休人员的基本生活费和医疗保险。但是这两大支柱在老年痴呆症这个巨无霸面前就如同杯水车薪。比如，一个完全失去自理能力的病人必须住院请专人全时护理，一个月的费用就高达5000美元，而Medicare对长期住院开支的涵盖非常有限，如此一来病人有限的退休金就象肉包子打狗一样地投进了这个无底洞，连响也听不到一个。多年以来，美国民主共和两党就如何管理和保护社保和医保一直在进行尖锐的辩论，左派主张加大政府在保障老年公民退休金方面的监管作用，而一向主张小政府的保守派则强调私人和市场的作用，甚至不排除对社保医保进行私有化的尝试。但是如果在治疗和控制老年痴呆症方面没有结构性的变化，左右两派的争执从长远来看已经无足轻重，因为不管是政府大包大揽还是全盘私化，美国老人的退休生活只有一个前景：破产。
目前老年痴呆症已经成为排在癌症和心血管疾病之后美国老人的第三大杀手，并且是主要致死疾病里唯一缺乏有效治疗手段的疾病。美国每年对癌症和艾滋病投入的研究经费分别是50和30亿美元，而社会经济负担要大得多的早老性痴呆症得到的研究经费才是这两个大头的10%，四亿美元左右。近年来社会上很多支持老年痴呆症的非盈利机构在国会大力游说，呼吁联邦政府对这种疾病的研究和治疗增大投入。但是钱就是解决问题的唯一答案吗？这么多年来花在老年痴呆症上的钱绝对数量也算不少了，虽然比不了癌症糖尿病心血管疾病这样的大头，但是也普遍认为是取得了重大的突破。如果形容一个人脑袋糊涂，一个常用是俗语就是“你这个人怎么脑袋里一团浆糊”？这可真是一语成箴，现代的研究表明老年痴呆症患者的脑子里的确有一种叫做“淀粉样”蛋白质（Amyloid）的大量沉积。病人的脑子里某种未知的机制把这种分子从其他更大的蛋白质上切下来，他们之间相互聚合，形成了大量杂乱无章的纤维状结构，真的象浆糊一样，把脑细胞活活毒死。下面的图是正常人和不同阶段的老年痴呆病人大脑的造影照片，红色的区域代表了活跃的大脑神经元。可以看出，痴呆患者大脑由于脑神经细胞的大量死亡，红色区域大大减少，难怪脑筋糊涂思维退化，严重到基本生活都不能自理。
在大量的老年痴呆症的病例中，有一种极少的例子是来自于家族遗传。这样的病人可能在30到40岁这样的年龄就出现痴呆症状。遗传学的研究证明恰恰是他们挈带的某种特殊的基因突变，让他们的脑子极其容易产生和积累淀粉样蛋白。就是由于这个证据，科学家认定这个所谓的“淀粉样蛋白”就是导致绝大多数老年痴呆症（Alzheimer Disease）的罪魁祸首。比如我们在开篇谈到的Eli Lily测试的新药solanezumab，这是一种抗体，专门结合和攻击淀粉样蛋白，人们的希望就是游离的淀粉蛋白分子一旦被药物分子结合，他们之间就不能互相聚合起来祸害人了。可惜的是事与愿违，尽管这个新药在结合淀粉蛋白和清除纤维凝聚上功效一流，但是医生们就是看不到它能够减缓病人的思维认知能力的衰退。如果不是药不好，难道是理论出了问题？于是基础和临床研究者开始把怀疑的目光转向统治了老年痴呆研究领域长达数十年的“淀粉样”蛋白理论。近现代科学研究的大飞跃，让科学的实践早就超越了牛顿达尔文居里夫人的手工作坊时代，单个科学天才或灵机一动或埋头苦干就能改变世界的历史被工业化大生产式的产业化科学所取代，工业化生产和商业化运作所带来的问题在今日的科学界随处可见。科学家安居斗室心无旁骛做学问已成往事，现实是博士生需要依靠发表论文来挣到学位，大学教授需要不停“生产”数据来向国家申请经费以维持自己的位置。这么多年来，老年痴呆症的基础研究论文发表了十几万篇，象“淀粉样蛋白”这样的宏大理论疾病模型建立了一个又一个，但是根据这些高深理论而设计的临床药物试验的失败却是一个接一个，让多少望眼欲穿的病人和家属一次次伤心失望。人们不禁要问，这些在病人脑子里凝聚缠绕的淀粉样纤丝，到底是引发神经退化的根源所在，抑或仅仅是脑子老化死亡时的并发现象？这些看似精巧玄妙无懈可击的科学故事，到底有多少是凭着求真务实的科学态度脚踏实地挖掘出来的科学真理，又有多少是靠学风不正跟风盲从制造造出来的虚假繁荣？
对老年痴呆症的药物治疗，存在着“一难一易“的现象。“难”指的是取得疗效难。有人把健康的大脑比喻成一个瓶子里装一层沙子上面再铺一层食盐，本来是泾渭分明，分得清清爽爽。可是如果把瓶子摇一摇，沙子和白盐慢慢混在了一起，这个“脑组织”就仿佛进入了老年痴呆的退化状态，杂乱无章，功能紊乱。如果任其发展，也就是把瓶子一直摇下去，就永远也没有恢复原状的可能。可以想像，吃药就好像是在瓶子里的沙盐混合物里放几粒药丸然后继续摇瓶子，然后幻想药丸的奇效能把沙子和食盐奇迹一般地分开，这无异于天方夜谭。那么什么方法能够把食盐和沙子重新分开，让瓶子这个“大脑“恢复健康有序状态呢？唯一可行的办法是把瓶子打开，用水溶解沙子中的混盐，再将盐水浓缩结晶，才能回到初始的一层沙一层盐的完美状态。而人的大脑组织是绝对经不起这样脱胎换骨的处理的。治疗老年痴呆治疗之难，可见一斑。
治疗老年痴呆治疗之“易”，说的是药物批准的门槛低。毕竟现在市场上有效遏制老年痴呆的药物是一个也没有，任何哪怕是仅仅有微弱疗效的治疗手段，也会让医生和患者趋之若鹜。另外，没有人现在就奢求能“治愈“大脑神经退化的神药，如果能够减缓智力衰退的速度，把痴呆症状的发展延缓个3-4年，或者能让病人住在家里接受护理而不是必须住院，就是了不起的成就，对危机中的Social Security和Medicare都会有救命的功劳。可惜，Eli Lily失败的新药solanezumab连这个可怜巴巴的想念也没给人留下。其实，最近的这个新闻并不是这个药第一次的失败。早在4年前，solanezumab的第一次大型临床试验就以惨败告终，药厂和医生都傻眼了。但是陷入绝望的人会产生一种不屈不挠的韧性，新东方不是有一句校训吗，“从绝望中寻找希望，人生终将辉煌”。于是绝望的统计人员就从各个方向360度无死角地“刑讯逼供“那些本来结论已经明确的数据，看看能不能找到最后一丝证明药物疗效的希望：从整体上药物也许没有疗效，那么如果把男女病人分开来看呢？也许药物虽然对80岁以上的人无效但是在相对年轻的患者里或许有效呢？费了九牛二虎之力之后，研究人员终于发现在症状较轻的病人亚群中solanezumab好像有减缓病程的蛛丝马迹。其实这样“筛沙子”式的分析方法从概率角度上讲有很大的缺陷。打一个简单的比方，如果投掷硬币10次，在大多数情况下会得到正反面次数相近的结果。但是如果你把这个试验重复成百上千次，保不齐就会有一次正反面出现9比1或10比0的极端情况，概率论告诉我们这是在大量测试的情况下必然结果，并不代表这个硬币有什么问题。同理，药厂观察到的solanezumab在某种病人亚群中的效果，也很可能就是在大量分析时随机出现的现象，并不意味着有什么神奇之处。果不其然，药厂根据这个“发现”设计了新的试验，特意招纳了超过两千名症状比较轻微的患者，耗资巨大，把人的胃口吊得很高，但是结果依然是失望。
革命尚未成功，同志仍需努力！