哈佛, 梅奥和华大专家辞职抗议FDA批准AD药物

最近因为抗议美国FDA批准Biogen（百健）的治疗Alzheimer’s Disease（AD, 简称痴呆）的抗体药物aducanumab（商品名为Aduhelm), 哈佛重量级教授和FDA专家委员会成员Aaron S. Kesselheim辞职。

他在辞职信中说：“这可能是美国历史上最遭糕的药物批准决定”。

哈佛教授重点指出，FDA的决定是依靠的：“药物降低大脑里的amyloid （淀粉样蛋白）可以直接改善痴呆病人的症状这个富有争议的结论”。他进一步指出：“这个决定将对病人健保，公众对FDA的信心，寻找有效的治疗途经和病人的负担产生不良影响”，他关心病人的承受能力是因为百健把价格定在每年56000美元。

令哈佛教授尤其不满的是，FDA几乎在最后一分钟将评议程序转换成“Accelerated Approval” (“快速批准”）, 使得没有完成令人满意的三期临床试验就批准，FDA也没有将专家委员会的意见考虑到他们的决定中。

FDA先批准做了二次临床三期但是结果不同的药物，一次成功，一次失败，只有高剂量才成功。然后要求公司以后几年补充临床数据，而且这还是一个非流行病急需的常规药物，这似乎不是我们所熟悉的FDA的做事态度。

哈佛教授是继Mayo教授David Knopman和圣路易华大神经内科教授Joel Perlmutter之后的第三位辞职的FDA专家委员会成员。我在聚会中见过Joel Perlmutter教授，他偏痴呆病人的临床，普林斯顿本科，哥伦比亚密苏里大学MD, 现在是华大的讲座教授。Joel Perlmutter说他的辞职决定是：“因为FDA在没有经过顾问委员会讨论就做出了决定”。"我对FDA对待顾问专家组的意见的方式非常失望，我不希望再处于这样的位置上”。

如果再出现更多人的抗议，将会损伤到FDA的声誉。如果问题进一步发展，造成美国民怨，美国国会都可能举行听证会去调查FDA，因为他们采取了令人吃惊的加速批准程序。

百健药物在几天前被FDA批准时，他们的股票曾经上涨了38%，因为这是美国FDA批准的首个帮助痴呆病人的药物，但是近几天的专家辞职新闻使股票一度回落4.33%。

华大在痴呆研究领域做的更为杰出的是前神经内科主任David Holtzman，他开创了痴呆病人的早期诊断。我也曾经跟风从他那里弄来过APP痴呆老鼠，因为在痴呆病人的脑标本中淀粉样蛋白的斑块周围存在大量的补体沉淀，痴呆机理可能与补体C1q和其他蛋白相关。

我到是不太担心百健药物的副作用，只关注药物是否有效。什么人的钱最好赚呢？衰老的和智力不行的美国退休人士。我们以前的小区曾经有一家老人，他们家里停车道和周围总是停着3-4部卡迪拉克高级轿车。那些车行老板真是黑了心，你有钱要买我就卖，老头老太早己痴呆到不知道自己曾经买过的地步。

现在淀粉样斑块在痴呆中的作用不明，只是发现它们在脑中。直接用抗体去清除它们是否有意义存疑，那么大的斑块是否能清除干净也不清楚，需要调动大脑中的巨噬或吞噬细胞系统，甚至补体也参与其中。这些都是前沿研究的热门领域，纯粹从学术上都没有结论，FDA勿忙批准没有满意三期临床结果的药，又没有紧急需求，这样做是否恰当值得商榷。

这次激怒专家教授的是，他们11人组成的顾问委员会，在去年11月份讨论百健药物以后，一致投票反对批准该药，因为他们认为支持该药有效的证据不充分。因为参与了百健临床试验，Mayo教授David Knopman为了避嫌没有参加投票，但是他在周三以辞职的形式抗议FDA，也说明参加百健临床试验的专家都不相信那药。

百健药物对于清除淀粉样蛋白的效应相当明显，但是对减轻痴呆症状效果甚微，这是问题的关键。问题是我们不知道他们是否检测过在清除了旧斑块后，新斑块是否又回来了。很可能没有完全阻断淀粉样蛋白的形成，依靠抗体移走斑块后还会有新斑块产生，所以关键是要知道痴呆的发病机理。

痴呆的病理机制很有可能是蛋白变化后聚集在脑里，然后诱发了免疫反应，可以说几乎所有疾病都与免疫系统相关。随着华大神经免疫的崛起必将会为我们提供很多新知识，现在Jony Kipnis 和Marco Colonna 都在这个领域十分活跃，他们的学生也有去礼来工作的，礼来因为发明Prozac的抗抑郁症药物持续关注神经科学领域。

我可是见过脑组织的淀粉样蛋白的沉淀的，到处都是，还有些基因突变后让人40岁就痴呆，所以根本不能称老年痴呆。我很奇怪为什么Regeneron或礼来的抗体药沒出来？他们早就有项目上马，况且据说百健这药还是从瑞士买的抗体。

辞职的华大教授Joel Perlmutter 以做临床为主，如果清除了斑块但是痴呆症状不改善，他当然不高兴。抗体进去与淀粉蛋白形成免疫复合物，激活补体经典途经，产生趋化因子吸引巨噬细胞来清场，加之补体片段也有强化吞噬的功能，所以斑块减小是可以理解的。

但是在FDA工作的华裔专家王亚宁则对FDA的这个决定给予了充分的肯定，大家可以看他的留言。