美国疫情呈断崖式下降后有所回升

我今天在上班的路上，听了白宫关于疫情的说明会。这是拜登当选总统后我首次听官方通报，一改川普以前的现场记者会的做法，他喜欢自己当硬汉，会上从不戴口罩。

这次完全是Zoom会议，社区隔离，总统顾问Andy Slavitt做简要说明，主要是讲白宫在周旋Merck和强生协作制造疫苗的努力。CDC新任主任Rochelle Walensky和美国防御组长辛苦的托尼做完陈述后回答记者的问题，整个过程拜登沒有出席。这个形式的变化是对的，本来就应该回到专家治国的美国传统。

Rochelle Walensky是我们圣路易斯华大的本科校友，她在报告中说，美国经历病例急骤下降后，现在出现了下降趋势的停止，甚至还有上扬的趋势。最近七天的平均病例数增加了3.5%，从以前的63,760增加到66,010, 虽然比最高的七天平均病例数的249,303降低了很多，那是今年1月11日达到的。这七天的平均死亡人数也增加了2.2%，大约是每天死亡2000人。

作为拥有霍普金斯医学院MD的犹太医生Walensky说，这种情况多为突变株出现的后果。她后来在NPR接受采访时称，她上任后对新冠病毒的侦查数量增加了几倍，我理解的是大面积的病毒基因组测序，为希望找到病毒突变株的努力。前段时间我们还在讨论，美国作为基因测序的世界领袖，在测序新冠病毒的数量上严重滞后，测得少就难以发现突变株，Wallensky的上任令这个状况改观。Wallensky认为未来的三个月将会是关键，不管是否拥有禁令，都需要戴口罩，还应该注意社交距离。

轮到托尼回答问题时，他重点谈及不同的突变株，为了描述方便我仅以地名命名，希望世界各地的读者不要政治敏感。英国突变株似乎问题不大，虽然增加感染性和死亡率，但是现在疫苗对它都有很好的保护性。南非株的挑战是它能使有些疫苗的功效达到中度到重度地降低，也能降低单克隆抗体的中和力度。巴西株会使抗体和疫苗效力降低。加州株可能增加传染率和死亡率，对疫苗影响不详。纽约株使自然或疫苗诱导的抗体中和能力降低。

托尼称美国现在的策略是：完成首剂和第二剂量的注射；再打加强剂量；突变株特异性疫苗；新冠全覆盖疫苗，这条应该是托尼的梦想或属于科幻的范畴，病毒突变的目的就是为了逃避疫苗免疫。

从托尼展现的辉瑞疫苗抗体图表看，注射第二剂量也就是28天后的中和抗体滴度（GMT) 比首剂21天后的滴度，增加了惊人的几十倍，目测是600/20=30倍。所谓滴度就是对倍稀释血清或抗体直到它们失去中和病毒的能力为止，然后取那个消失的稀释度再算出GMT。这就是为什么需要打加强针，腺病毒疫苗在这方面存在明显的缺陷，因为抗载体的免疫性。

托尼的解释是，即使病毒突变株使疫苗的有效力降低5-6倍，因为高质量的疫苗拥有如此高的抗体滴度，你仍然能够得到很好的保护。这个结论已经被纽约的研究组所证实，在两位华裔为共同第一作者（P Wang和DD Ho)的论文影印本，他们发现了突变株能降低中和效力五倍，但是疫苗仍然具有保护力。

最后问题集中在德州州长最近取消口罩令和让经济全开对疫情的影响，这是CDC主任和拜登总统都坚决反对的。但是沒有办法，美国存在联邦和州分治的政府结构，拜登只能规定所有联邦管辖的区域必须戴口罩。不仅仅是德州，12个保守的州都跟进德州的新政，至少保守的密苏里州长还沒有表态，但是圣路易斯餐馆已经是天天宾朋满座了。再优良的疫苗也阻挡不住愚蠢的政客，只有希望民众能自我约束了。

现在疫苗的好消息不断，但是也有坏消息。世界疫苗巨头美国默克公司就在使用VSV (牛的胃炎病毒）制备新冠疫苗时，遭遇从市场竞争中出局的惨败。全球最近25年以来制备的七个对新兴感染病原的疫苗，四个出自Merck之手，以此可见默克之实力。

美国总统拜登今天宣布，默克公司将会帮助强生制备腺病毒疫苗。这个协议的达成意味着在某种程度上默克员工，甚至会做包括加样等最基本步骤的工艺。两个以前的殊死竞争对手，在美国政府的协调下，将会形成联盟。这只在二战期间才看到过，美国又找回了当年的团结精神。

默克将会腾出两个厂房为强生疫苗做最后的分装，这些专业帮助可能会使强生的产能加倍。拜登甚至动用了美国战争制造法案，为默克提供疫苗生产所需的设备和材料。

德国BioNtech公司为了提高mRNA疫苗的产能，也将类似的后期疫苗制备工作，在欧洲让Sanofi和Novartis分担。法国和瑞士制药公司富有协作精神，为了全球控制新冠努力。

必须指出，强生疫苗存在不太尽人意的有效率，比辉瑞和Moderna的mRNA疫苗低30个百分点。这是一个鸿沟，也显示出腺病毒疫苗的不足。

强生打着一针剂疫苗的宣传，但是他们心里是明白的，一针的效果比较弱。他们已经在做二针的临床试验，将会是相隔二个月打，但是完成此项试验至少会是五月份以后了。正如我以前说过的，腺病毒多次注射存在抗体的排斥问题，所以强生疫苗的二次注射可以考虑，再多就不好了。

拜登才是成功的交易手，拜登介入的原因是强生的产能出现了延迟。拜登己经超过了他所承诺的上任一百天免疫一亿美国人的目标，至三月底美国是以每周注射一千六百万剂量的速度向前推进。拜登今天又定下在五月底，将会完成免疫所有美国成年人的目标。

总统先生，工作做得不错！

最近的一天，阿肯森教授十分得意地来找我，称即将上市的强生疫苗是使用的他发现的膜蛋白CD46进入细胞的。这篇PNAS文章证明，强生Ad26腺病毒是通过CD46受体进入细胞的，在细胞内合成作为抗原的S蛋白质。以前认为绝大多数腺病毒B血清型是利用的CD46, 最新发表在PNAS的研究发现，腺病毒的D血清型（Ad56和Ad26）也是借助CD46侵入的细胞。

他们还观察到，使用可溶性的CD46能够阻止腺病毒与细胞的结合，也就是机体内的CD46含量可以影响疫苗的效果，因为也有部分CD46从膜上脱落成为溶液状态。我们也讨论了重复注射会导致疫苗失效的可能，因为机体对病毒载体的抗体会是个很大的挑战。

实际上，早在2005年，同一个小组就发现CD46是绝大多数腺病毒的受体。我对阿肯森说：“如果新冠病毒使用CD46作为受体，you will be famous”, 他接着说：“那WashU 更杰出了”。

我们都知道CD46是病原体的吸铁石，最为著名的例子是CD46被发现为麻疹病毒的受体。当时那篇Cell文章，阿肯森帮了很多忙，从想法、质粒到抗体，但是他不愿意署名。

这个阿肯森在80年代中叶发现的膜蛋白拥有广泛的功能，它存在于精子的内膜中，致使阿肯森的精子照片被发表在著名杂志的封面上。在二十年前，两位女博士生曾经同时在实验室做报告，一位做CD46在淋病球菌中的膜表达，一位做CD46在精子功能的作用。阿肯森调侃到：“今天怎么这么凑巧，全是这么有趣的话题！”

可读我以前博文谈及的CD46:

“这说来话长，CD46的蛋白质和基因都是华盛顿大学阿肯森教授的研究组发现的，那是几十年前的事，当时是发现免疫膜蛋白或受体的年代。他隔壁的一位聪明绝顶的教授Paul Levine（莱文）领导着一个规模不大的实验室，Levine和他的香港学生（早已是新加坡教授）发现游离蛋白如何吸附在细胞上的分子机制，莱文能够提供几乎无限量的纯化的补体和它的裂解产物，莱文吹牛说那些免费礼物应该价值百万美元，他太聪明现在早已不干科学也衣食无忧了。莱文无偿提供补体蛋白给阿肯森，让后者实验室的受训临床医生寇尔（他后来不能忍受哈佛野蛮竞争放弃科学生涯而做了全职医生）掛在层析柱子上，然后把白细胞弄粹后过层析柱，洗脱出蛋白质后走电泳，像钓鱼一样找新受体。电泳结果表明同位素标记的蛋白有好几条带（见插图，原始文章于1985年发表在PNAS上)，上面的几条带分别是刚由霍普金斯组发现的CR1等分子，这些蛋白质的发现是他们在先，但是圣路易斯组加入竞争后克隆了CR1基因的部分片段，板回一城。现在就有个教科书很少会提及的史料供年轻人学习，就是电泳图下面的那些混融的停留在Mr. 45-70的电泳蛋白质条带。很可能是抗体的非特异性染色，但是阿肯森却发现那是一个新蛋白，并且把它命名为MCP, 后来成为CD46，分子量不同是因为基因在转录过程中外显子连接的不同造成的。

众多的病毒和细菌利用CD46为受体来滥用CD46，CD46成为病菌的磁铁石，也与小血管疾病HUS的发病机理相关。这里面有深刻的哲学含义，病毒，细菌和肿瘤细胞在面对强大免疫系统打击时，它们有效地将人体的免疫调节分子据为己有，这样才能存活下来。这就是所谓的免疫逃避机制，著名的CRISPR/Cas9基因编辑程序就是其中一例，来源于细菌的免疫系统。阿肯森有次在报告中途，望着幻灯图上的CD46分子停留片刻说：“这个分子在我心里特别的地方”，这次给Bin Liu的通讯里他再次写道：“CD46 is near and dear to our hearts"，感情之深可与作曲家对自己的交响曲的喜爱相比”

“讲点阿肯森实验室的好玩的故事，以前阿肯森和研究生Rebecca共同写了篇论文，美国基本上所有论文必须研究生先写，然后导师改。在这过程进行时，Rebecca觉得形势不对，她就把每稿都放在桌子边的地上。阿肯森不断改，Rebecca把所有版本收集，待文章接受的那天，那些手稿的纸张可以从地上几乎达到桌面这么高。他们发过一篇J. Clin. Invest的封面文章，探讨CD46分子在精子中的生理与病理功能，就是这次演讲的幻灯之一。文章被接受后JCI提供封面的机会，几个精子就担任了此重任。阿肯森在会上半开玩笑说：上面几个是年轻人的，我的精子是横着的这个，他的那个确实有点无精打采。

现在谁也不知道上帝为什么把一个补体蛋白安排在精子的内膜中，有次阿肯森在会上摸脑袋说实在对此不懂，并且老鼠和人的CD46在精子中的结构还不同，直到一位资深女科学家说：“约翰，你没看过大鼠交配？那么脏，当然需要补体的保护分子了！“，阿肯森说：“我在农村长大，还真没看见过那场景！””