也来说说GWAS - 未名空间MITBBS历史存档

j*a2010-08-09 07:08

1 楼

用turbotax填写报税信息，今年第一次选择noresident spouse treated as resident
，turbotax上要填写成为resident的日期。因为是去年年中领的证，今年才正式
relocate来美，想请教下这个成为resident的日期是写领证的时间还是今年正式
relocate的时间。。。。。。。。

x*o2010-08-09 07:08

2 楼

本人今年2月开始OPT,不知能否赶上明年4月OPT的申请，中间似乎有8个月不能工作，两
个月的GRACE PERIOD和6个月申请GAP，请问各位过来人，这个推断是否正确，有没有什
么建议。
万分感谢啦！！

z*a2010-08-09 07:08

3 楼

v*o2010-08-09 07:08

4 楼

在这个版逛了好几年了，最近有点学术版面的样子。恰好本人也是做GWAS这一行的，试
着贡献一把。
先说Cell那篇文章，几个月以前就看到了，真的不值一驳，虽然后面我确实会说一下。
我诧异的是，cell竟然会发这样的文章，基本概念都不了解，在那儿树了个靶子，自玩
个的。或许我对cell要求太高了。
给大家理一下GWAS的发展历程。GWAS是 association study,与之相应的是linkage
analysis。Linkage analysis最先获得发展，从80年代开始，攻克了无数山头，找到了
无数的致病基因，但是，但是这些发现都是在rare disease，在common disease上是一
沓糊涂。虽然在common disease上发了很多paper，遗憾的是这些的结果几乎都无法重
现。那么为什么这种方法在rare disease上很成功，在common disease却那么难堪呢？
rare disease和common disease有什么区别？从词义上看，不就是一个rare，一个
common嘛。这个是差别，却不是最本质的差别。最根本的差别在于rare disea

f*n2010-08-09 07:08

5 楼

noresident spouse treated as resident就双方全年resident

f*n2010-08-09 07:08

6 楼

正确。加油赶今年的H1b申请

【在 x******o 的大作中提到】

: 本人今年2月开始OPT,不知能否赶上明年4月OPT的申请，中间似乎有8个月不能工作，两
: 个月的GRACE PERIOD和6个月申请GAP，请问各位过来人，这个推断是否正确，有没有什
: 么建议。
: 万分感谢啦！！

z*a2010-08-09 07:08

7 楼

e*e2010-08-09 07:08

8 楼

顶原创长文.

【在 v********o 的大作中提到】

: 在这个版逛了好几年了，最近有点学术版面的样子。恰好本人也是做GWAS这一行的，试
: 着贡献一把。
: 先说Cell那篇文章，几个月以前就看到了，真的不值一驳，虽然后面我确实会说一下。
: 我诧异的是，cell竟然会发这样的文章，基本概念都不了解，在那儿树了个靶子，自玩
: 个的。或许我对cell要求太高了。
: 给大家理一下GWAS的发展历程。GWAS是 association study,与之相应的是linkage
: analysis。Linkage analysis最先获得发展，从80年代开始，攻克了无数山头，找到了
: 无数的致病基因，但是，但是这些发现都是在rare disease，在common disease上是一
: 沓糊涂。虽然在common disease上发了很多paper，遗憾的是这些的结果几乎都无法重
: 现。那么为什么这种方法在rare disease上很成功，在common disease却那么难堪呢？

j*a2010-08-09 07:08

9 楼

报税时是nonresident treated as resident,就是本身并不是resident。 turbotax问
date became a resident不知道意思是不是做出准备在本周定居成为resident行为的时
间，譬如marry resident，或者relocate过来，不确定，暂按领证的时间填的

m*g2010-08-09 07:08

10 楼

塔夫叔叔谢谢你

【在 z****a 的大作中提到】

s*r2010-08-09 07:08

11 楼

这才是有实践经验的人的观点。基本同意同行的说法。

j*a2010-08-09 07:08

12 楼

用turbotax填写报税信息，今年第一次选择noresident spouse treated as resident
，turbotax上要填写成为resident的日期。因为是去年年中领的证，今年才正式
relocate来美，想请教下这个成为resident的日期是写领证的时间还是今年正式
relocate的时间。。。。。。。。

A*t2010-08-09 07:08

13 楼

总结得很好！
一个问题：
“这两种类型之间的研究的最大区别在于，linkage analysis是case only，
只利用了病人这一个群体的信息，而association study是case-control study,同时利
用了病人与对照组的信息”
这种情况是binary trait，如果是continous trait, linkage study 和association
study在统计分析方法上有没有什么区别呢？

f*n2010-08-09 07:08

14 楼

noresident spouse treated as resident就双方全年resident

s*02010-08-09 07:08

15 楼

科普得不错，很详实。
就最后这段说两句，做GWAS的药厂应该不少，这方面文章少，多是源于结果不显著不了
了之了，pharmacogenetics前些年热过了，如今冷却下来不为无由。很多大pharma都砍
了这块，原因之一是不明朗的前景，原因之二可能源于私心。大药厂作GWAS，更有可能
找影响safety的marker，而且倾向于决定strong side effects (death or disability
)的marker，对efficacy不会很上心。试想如果是你在推销药品，是否会搭售一个会
narrow targeted patient population的diagnostic test?
前年起干了一整年的pharmacogenetic market research，结果是各个pending project
被我一个接一个的建议termination。Oncology上pharmacogentics希望大些，其他的要
么有association但effect size太小使得test不promising，要么就是不能在大样本上
重复。不是说GWAS不合用，是cohort

【在 v********o 的大作中提到】

: 在这个版逛了好几年了，最近有点学术版面的样子。恰好本人也是做GWAS这一行的，试
: 着贡献一把。
: 先说Cell那篇文章，几个月以前就看到了，真的不值一驳，虽然后面我确实会说一下。
: 我诧异的是，cell竟然会发这样的文章，基本概念都不了解，在那儿树了个靶子，自玩
: 个的。或许我对cell要求太高了。
: 给大家理一下GWAS的发展历程。GWAS是 association study,与之相应的是linkage
: analysis。Linkage analysis最先获得发展，从80年代开始，攻克了无数山头，找到了
: 无数的致病基因，但是，但是这些发现都是在rare disease，在common disease上是一
: 沓糊涂。虽然在common disease上发了很多paper，遗憾的是这些的结果几乎都无法重
: 现。那么为什么这种方法在rare disease上很成功，在common disease却那么难堪呢？

j*a2010-08-09 07:08

16 楼

报税时是nonresident treated as resident,就是本身并不是resident。 turbotax问
date became a resident不知道意思是不是做出准备在本周定居成为resident行为的时
间，譬如marry resident，或者relocate过来，不确定，暂按领证的时间填的

s*y2010-08-09 07:08

17 楼

en, 写的很细致，下的结论也很靠谱，的确是业内专业人士之作。
GWAS对于寻找致病原理，是非常重要的。而且对于预防医学有非常重要的意义。
但是GWAS的结果必须用很多传统的研究方法加以证实，否则就没有意义了。
而且，GWAS要来用来找一些普通疾病比方说癌症啊，心血管啊的治疗方法是不怎么靠谱
的，我想这个也是为什么很多药厂对此失去了兴趣的原因吧？

disability
project

【在 s*****0 的大作中提到】

: 科普得不错，很详实。
: 就最后这段说两句，做GWAS的药厂应该不少，这方面文章少，多是源于结果不显著不了
: 了之了，pharmacogenetics前些年热过了，如今冷却下来不为无由。很多大pharma都砍
: 了这块，原因之一是不明朗的前景，原因之二可能源于私心。大药厂作GWAS，更有可能
: 找影响safety的marker，而且倾向于决定strong side effects (death or disability
: )的marker，对efficacy不会很上心。试想如果是你在推销药品，是否会搭售一个会
: narrow targeted patient population的diagnostic test?
: 前年起干了一整年的pharmacogenetic market research，结果是各个pending project
: 被我一个接一个的建议termination。Oncology上pharmacogentics希望大些，其他的要
: 么有association但effect size太小使得test不promising，要么就是不能在大样本上

f*n2010-08-09 07:08

18 楼

如果去年在美国么在美国没有183天（包括前一年在美的1/3时间和再前一年在美的1/6
时间），那你去年原来（没有用nonresident treated as resident）就是全年
nonresident，今年relocate才开始当resident。所以应该是填今年的。
其实nonresident treated as resident是必须一方年底是resident（可以全年
resident或dual status）、另一方年底是nonresident（基本上，这方全年
nonresident）才能用的。如果双方年底都是resident的话（譬如，如果双方都是dual
status）用的是叫choosing resident alien status。两个的结果是一样的（都是把双
方变成全年resident，而且必须报married filing jointly）；只是两个用在不同的情
况下而已。

【在 j*********a 的大作中提到】

: 报税时是nonresident treated as resident,就是本身并不是resident。 turbotax问
: date became a resident不知道意思是不是做出准备在本周定居成为resident行为的时
: 间，譬如marry resident，或者relocate过来，不确定，暂按领证的时间填的

b*x2010-08-09 07:08

19 楼

受教了，我也是刚刚对这个领域产生兴趣，可是看楼上有人说，这个领域貌似在制药业
前景暗淡。。。
不过不知道现在测序技术的提高，测序速度的加快，或者说数据的飞速增加，会不会对
之后的GWAS发展
产生影响，我对这个话题一直挺感兴趣的，但目前还不是我个人的专业。

【在 v********o 的大作中提到】

: 在这个版逛了好几年了，最近有点学术版面的样子。恰好本人也是做GWAS这一行的，试
: 着贡献一把。
: 先说Cell那篇文章，几个月以前就看到了，真的不值一驳，虽然后面我确实会说一下。
: 我诧异的是，cell竟然会发这样的文章，基本概念都不了解，在那儿树了个靶子，自玩
: 个的。或许我对cell要求太高了。
: 给大家理一下GWAS的发展历程。GWAS是 association study,与之相应的是linkage
: analysis。Linkage analysis最先获得发展，从80年代开始，攻克了无数山头，找到了
: 无数的致病基因，但是，但是这些发现都是在rare disease，在common disease上是一
: 沓糊涂。虽然在common disease上发了很多paper，遗憾的是这些的结果几乎都无法重
: 现。那么为什么这种方法在rare disease上很成功，在common disease却那么难堪呢？

s*02010-08-09 07:08

20 楼

倒是不用太灰心，主要是现有的研究还没有积累到可以突破的地步，药厂都追求短期利
益，不会象科研机构那
样大投入搞探索，毕竟化学制药仍是其核心业务

【在 b*******x 的大作中提到】

: 受教了，我也是刚刚对这个领域产生兴趣，可是看楼上有人说，这个领域貌似在制药业
: 前景暗淡。。。
: 不过不知道现在测序技术的提高，测序速度的加快，或者说数据的飞速增加，会不会对
: 之后的GWAS发展
: 产生影响，我对这个话题一直挺感兴趣的，但目前还不是我个人的专业。

s*y2010-08-09 07:08

21 楼

Part of the reason is a recent verdict from a lawsuit decided that the
pharmacy company shall not be able to hold the patent of the genetic marker
they discover from GWAS due to the argument that a gonemic sequence is not
an invention but a discovery.

【在 b*******x 的大作中提到】

: 受教了，我也是刚刚对这个领域产生兴趣，可是看楼上有人说，这个领域貌似在制药业
: 前景暗淡。。。
: 不过不知道现在测序技术的提高，测序速度的加快，或者说数据的飞速增加，会不会对
: 之后的GWAS发展
: 产生影响，我对这个话题一直挺感兴趣的，但目前还不是我个人的专业。

f*s2010-08-09 07:08

22 楼

Do you mean the Myriad Genetics v. ACLU? I am not sure that the BRAC1/2 gene
s were discovered by GWAS.

marker

【在 s******y 的大作中提到】

:
: Part of the reason is a recent verdict from a lawsuit decided that the
: pharmacy company shall not be able to hold the patent of the genetic marker
: they discover from GWAS due to the argument that a gonemic sequence is not
: an invention but a discovery.

s*r2010-08-09 07:08

23 楼

顶你个，想不到这么快就火了

s*y2010-08-09 07:08

24 楼

这个案子的判决结果完全可以引申到GWAS 去，在前景不明的情况下，很难
让pharm company往里面烧钱

gene

【在 f******s 的大作中提到】

: Do you mean the Myriad Genetics v. ACLU? I am not sure that the BRAC1/2 gene
: s were discovered by GWAS.
:
: marker

T*y2010-08-09 07:08

25 楼

GWAS前途暗淡，测序速度的加快找出来还就是那几个重要的基因。

c*e2010-08-09 07:08

26 楼

不是很懂GWAS 每次看到GWAS的文章连abstract都没读完就开始打哈欠了感觉像
translational research 而且实用价值太小也就在nature genetics里面灌水了
Nature Genetics = Journal of Genome Wide Association Studies

【在 v********o 的大作中提到】

: 在这个版逛了好几年了，最近有点学术版面的样子。恰好本人也是做GWAS这一行的，试
: 着贡献一把。
: 先说Cell那篇文章，几个月以前就看到了，真的不值一驳，虽然后面我确实会说一下。
: 我诧异的是，cell竟然会发这样的文章，基本概念都不了解，在那儿树了个靶子，自玩
: 个的。或许我对cell要求太高了。
: 给大家理一下GWAS的发展历程。GWAS是 association study,与之相应的是linkage
: analysis。Linkage analysis最先获得发展，从80年代开始，攻克了无数山头，找到了
: 无数的致病基因，但是，但是这些发现都是在rare disease，在common disease上是一
: 沓糊涂。虽然在common disease上发了很多paper，遗憾的是这些的结果几乎都无法重
: 现。那么为什么这种方法在rare disease上很成功，在common disease却那么难堪呢？

D*g2010-08-09 07:08

27 楼

GWAS遇到的障碍是否可以归结为这样：人们试图假设慢性病中遗传因素起决定作用，但
这样做其实是错误的。为什么common disease会有effect size小的问题？对于慢性病
包括癌症，遗传因素和环境因素的相互作用可能是主要诱因，GWAS不能兼顾到环境因素
（很难量化),不同研究用的人群无法一样，所以很难相互吻合。

s*y2010-08-09 07:08

28 楼

在我的理解中差不多是这样吧。

【在 D**g 的大作中提到】

: GWAS遇到的障碍是否可以归结为这样：人们试图假设慢性病中遗传因素起决定作用，但
: 这样做其实是错误的。为什么common disease会有effect size小的问题？对于慢性病
: 包括癌症，遗传因素和环境因素的相互作用可能是主要诱因，GWAS不能兼顾到环境因素
: （很难量化),不同研究用的人群无法一样，所以很难相互吻合。

s*y2010-08-09 07:08

29 楼

对了，既然你就在产业界内，以后多来科普一下吧。比方说美国的产业流程
和逻辑什么的

disability
project

【在 s*****0 的大作中提到】

: 科普得不错，很详实。
: 就最后这段说两句，做GWAS的药厂应该不少，这方面文章少，多是源于结果不显著不了
: 了之了，pharmacogenetics前些年热过了，如今冷却下来不为无由。很多大pharma都砍
: 了这块，原因之一是不明朗的前景，原因之二可能源于私心。大药厂作GWAS，更有可能
: 找影响safety的marker，而且倾向于决定strong side effects (death or disability
: )的marker，对efficacy不会很上心。试想如果是你在推销药品，是否会搭售一个会
: narrow targeted patient population的diagnostic test?
: 前年起干了一整年的pharmacogenetic market research，结果是各个pending project
: 被我一个接一个的建议termination。Oncology上pharmacogentics希望大些，其他的要
: 么有association但effect size太小使得test不promising，要么就是不能在大样本上

v*o2010-08-09 07:08

30 楼

continuous trait,sorry这个我不是很了解。不过大家一般称quantitative trait，网
上搜一下，有相关的文章。

【在 A****t 的大作中提到】

: 总结得很好！
: 一个问题：
: “这两种类型之间的研究的最大区别在于，linkage analysis是case only，
: 只利用了病人这一个群体的信息，而association study是case-control study,同时利
: 用了病人与对照组的信息”
: 这种情况是binary trait，如果是continous trait, linkage study 和association
: study在统计分析方法上有没有什么区别呢？

v*o2010-08-09 07:08

31 楼

我本来的含义就是为什么大药厂不做GWAS，把有非常恶劣的负效应的人群找出来，或者
把药效特灵的那小部分找出来。这个也算是非常广义的个性化医疗。提高efficcacy我
到是没想过，我主要是考虑到一些药如果有非常强的副作用，往往通不过FDA，但对一
部分人群可能确实有效，这样的药不用可惜了。
我印象中有种药通过FDA审批，可以用在含有某种蛋白的癌症病人身上，效果很好。用
GWAS筛选人群，道理是一样的。这种研究应该对现有的药没什么大的帮助，对正在
trial的那些药，说不定能起死回生。呵呵，不过我不是做药的，瞎聊。你在那个行当
浸染过，多谈谈你的看法。学习学习。

disability
project

【在 s*****0 的大作中提到】

: 科普得不错，很详实。
: 就最后这段说两句，做GWAS的药厂应该不少，这方面文章少，多是源于结果不显著不了
: 了之了，pharmacogenetics前些年热过了，如今冷却下来不为无由。很多大pharma都砍
: 了这块，原因之一是不明朗的前景，原因之二可能源于私心。大药厂作GWAS，更有可能
: 找影响safety的marker，而且倾向于决定strong side effects (death or disability
: )的marker，对efficacy不会很上心。试想如果是你在推销药品，是否会搭售一个会
: narrow targeted patient population的diagnostic test?
: 前年起干了一整年的pharmacogenetic market research，结果是各个pending project
: 被我一个接一个的建议termination。Oncology上pharmacogentics希望大些，其他的要
: 么有association但effect size太小使得test不promising，要么就是不能在大样本上

v*o2010-08-09 07:08

32 楼

基本同意你的观点。GWAS是一个起点，给生物学家提高新的假设，万里长征第一步，离
临床不知差了有多远。

【在 s******y 的大作中提到】

: en, 写的很细致，下的结论也很靠谱，的确是业内专业人士之作。
: GWAS对于寻找致病原理，是非常重要的。而且对于预防医学有非常重要的意义。
: 但是GWAS的结果必须用很多传统的研究方法加以证实，否则就没有意义了。
: 而且，GWAS要来用来找一些普通疾病比方说癌症啊，心血管啊的治疗方法是不怎么靠谱
: 的，我想这个也是为什么很多药厂对此失去了兴趣的原因吧？
:
: disability
: project

v*o2010-08-09 07:08

33 楼

呵呵测序是用来替代GWAS，而不是促进它发展的
现在说的GWAS是基于SNP芯片的，当然你说测序也是GWAS，未尝不可。

【在 b*******x 的大作中提到】

: 受教了，我也是刚刚对这个领域产生兴趣，可是看楼上有人说，这个领域貌似在制药业
: 前景暗淡。。。
: 不过不知道现在测序技术的提高，测序速度的加快，或者说数据的飞速增加，会不会对
: 之后的GWAS发展
: 产生影响，我对这个话题一直挺感兴趣的，但目前还不是我个人的专业。

w*y2010-08-09 07:08

34 楼

这个linkage analysis只用到case的说法不太准确
显然case/control的信息都用了，cosegregating嘛
另外，human上linkage主要是家系， animal上可不是什么家系，
所以家系不家系也不是linkage和assocation的根本区别
除此之外，是篇好文

【在 v********o 的大作中提到】

: 在这个版逛了好几年了，最近有点学术版面的样子。恰好本人也是做GWAS这一行的，试
: 着贡献一把。
: 先说Cell那篇文章，几个月以前就看到了，真的不值一驳，虽然后面我确实会说一下。
: 我诧异的是，cell竟然会发这样的文章，基本概念都不了解，在那儿树了个靶子，自玩
: 个的。或许我对cell要求太高了。
: 给大家理一下GWAS的发展历程。GWAS是 association study,与之相应的是linkage
: analysis。Linkage analysis最先获得发展，从80年代开始，攻克了无数山头，找到了
: 无数的致病基因，但是，但是这些发现都是在rare disease，在common disease上是一
: 沓糊涂。虽然在common disease上发了很多paper，遗憾的是这些的结果几乎都无法重
: 现。那么为什么这种方法在rare disease上很成功，在common disease却那么难堪呢？

b*x2010-08-09 07:08

35 楼

恩，谢谢，最近听了几个讲座被坎晕了，呵呵

【在 s*****0 的大作中提到】

: 倒是不用太灰心，主要是现有的研究还没有积累到可以突破的地步，药厂都追求短期利
: 益，不会象科研机构那
: 样大投入搞探索，毕竟化学制药仍是其核心业务

v*o2010-08-09 07:08

36 楼

BRAC1/2不是GWAS做出来的，是传统方法做出来的。
个人认为，基因信息不应该作为专利，我身上的东西怎么成了你的专利了？！但基于对
这个信息衍生出来的其它知识譬如治疗手段则完全合情合理了。

gene

【在 f******s 的大作中提到】

: Do you mean the Myriad Genetics v. ACLU? I am not sure that the BRAC1/2 gene
: s were discovered by GWAS.
:
: marker

w*y2010-08-09 07:08

37 楼

hehe, case by case了
成功的药当然不希望有marker
但得先保证成功，这就是biomarker的用武之地了

disability
project

【在 s*****0 的大作中提到】

: 科普得不错，很详实。
: 就最后这段说两句，做GWAS的药厂应该不少，这方面文章少，多是源于结果不显著不了
: 了之了，pharmacogenetics前些年热过了，如今冷却下来不为无由。很多大pharma都砍
: 了这块，原因之一是不明朗的前景，原因之二可能源于私心。大药厂作GWAS，更有可能
: 找影响safety的marker，而且倾向于决定strong side effects (death or disability
: )的marker，对efficacy不会很上心。试想如果是你在推销药品，是否会搭售一个会
: narrow targeted patient population的diagnostic test?
: 前年起干了一整年的pharmacogenetic market research，结果是各个pending project
: 被我一个接一个的建议termination。Oncology上pharmacogentics希望大些，其他的要
: 么有association但effect size太小使得test不promising，要么就是不能在大样本上

b*x2010-08-09 07:08

38 楼

谢谢指教，最近才接触，觉得很新鲜，还以为生物信息的春天来了呢，呵呵

【在 v********o 的大作中提到】

: 呵呵测序是用来替代GWAS，而不是促进它发展的
: 现在说的GWAS是基于SNP芯片的，当然你说测序也是GWAS，未尝不可。

w*y2010-08-09 07:08

39 楼

远还是近要看你从pharm角度看还是从diag角度看了
你举的BRCA1不是很好的例子嘛， hehe

【在 v********o 的大作中提到】

: 基本同意你的观点。GWAS是一个起点，给生物学家提高新的假设，万里长征第一步，离
: 临床不知差了有多远。

b*x2010-08-09 07:08

40 楼

难怪药厂不愿烧钱呢，都不给专利。。

marker
not

【在 s******y 的大作中提到】

: 对了，既然你就在产业界内，以后多来科普一下吧。比方说美国的产业流程
: 和逻辑什么的
:
: disability
: project

w*y2010-08-09 07:08

41 楼

that is not a done deal yet
Myriad is in the process of appealing

【在 b*******x 的大作中提到】

: 难怪药厂不愿烧钱呢，都不给专利。。
:
: marker
: not

v*o2010-08-09 07:08

42 楼

基本上不是你说的那样。慢性病很少是遗传因素占主导，往往环境因素及其它外因更重
要。但现阶段，测量DNA要远比测量环境因素可靠与系统，现在都不知道该测那些环境
因素。
大家做的事情就是找到那些遗传因素所对应的marker尽量找出来。环境的问题，技术手
段到了再说。

【在 D**g 的大作中提到】

: GWAS遇到的障碍是否可以归结为这样：人们试图假设慢性病中遗传因素起决定作用，但
: 这样做其实是错误的。为什么common disease会有effect size小的问题？对于慢性病
: 包括癌症，遗传因素和环境因素的相互作用可能是主要诱因，GWAS不能兼顾到环境因素
: （很难量化),不同研究用的人群无法一样，所以很难相互吻合。

v*o2010-08-09 07:08

43 楼

我的理解是linkage analysis采集的样本都是带病状态的，譬如说一家如果有两兄弟都
得病了，这个才能用，如果一个得病一个正常，就不能用。
或许我的理解有误，你多说说。

【在 w******y 的大作中提到】

: 这个linkage analysis只用到case的说法不太准确
: 显然case/control的信息都用了，cosegregating嘛
: 另外，human上linkage主要是家系， animal上可不是什么家系，
: 所以家系不家系也不是linkage和assocation的根本区别
: 除此之外，是篇好文

v*o2010-08-09 07:08

44 楼

呵呵生物信息的春天已经好几轮了
淡定淡定

【在 b*******x 的大作中提到】

: 谢谢指教，最近才接触，觉得很新鲜，还以为生物信息的春天来了呢，呵呵

l*s2010-08-09 07:08

45 楼

no. the power of linkage analysis is derived from the control by homogeneous
genetic background. your understanding is the opposite of the truth, imho.

【在 v********o 的大作中提到】

: 我的理解是linkage analysis采集的样本都是带病状态的，譬如说一家如果有两兄弟都
: 得病了，这个才能用，如果一个得病一个正常，就不能用。
: 或许我的理解有误，你多说说。

s*02010-08-09 07:08

46 楼

可以学微软捆绑windows和IE，第一次给病人prescribe新药捆绑genotyping service,
反正每个marker就需要做一次检测。别人能做没有patent保护的diagnostic test kit,
但不能侵权药的专利，所以也卖不出去service。呵呵，纯属胡扯，娱乐一下。

【在 b*******x 的大作中提到】

: 难怪药厂不愿烧钱呢，都不给专利。。
:
: marker
: not

w*y2010-08-09 07:08

47 楼

呵呵，谦虚了，兄弟一看就是商业界的mindset
事实上立法者正在讨论立法阻止这个的发生。。。

kit,

【在 s*****0 的大作中提到】

: 可以学微软捆绑windows和IE，第一次给病人prescribe新药捆绑genotyping service,
: 反正每个marker就需要做一次检测。别人能做没有patent保护的diagnostic test kit,
: 但不能侵权药的专利，所以也卖不出去service。呵呵，纯属胡扯，娱乐一下。

s*02010-08-09 07:08

48 楼

完了，还没来得及实施就被反垄断了. 我得再好好琢磨琢磨怎么work around.要不然公
司own的几个marker就要无偿捐给研究所了.

【在 w******y 的大作中提到】

: 呵呵，谦虚了，兄弟一看就是商业界的mindset
: 事实上立法者正在讨论立法阻止这个的发生。。。
:
: kit,

M*92010-08-09 07:08

49 楼

很多GWAS的确就是灌水，很多都无法重复。现有GWAS方法需要突破。现在弄出太多
假阳性了。

【在 c*********e 的大作中提到】

: 不是很懂GWAS 每次看到GWAS的文章连abstract都没读完就开始打哈欠了感觉像
: translational research 而且实用价值太小也就在nature genetics里面灌水了
: Nature Genetics = Journal of Genome Wide Association Studies

H*12010-08-09 07:08

50 楼

非常好的既有深度又有科普性的文章！受教了,多谢！

【在 v********o 的大作中提到】

: 在这个版逛了好几年了，最近有点学术版面的样子。恰好本人也是做GWAS这一行的，试
: 着贡献一把。
: 先说Cell那篇文章，几个月以前就看到了，真的不值一驳，虽然后面我确实会说一下。
: 我诧异的是，cell竟然会发这样的文章，基本概念都不了解，在那儿树了个靶子，自玩
: 个的。或许我对cell要求太高了。
: 给大家理一下GWAS的发展历程。GWAS是 association study,与之相应的是linkage
: analysis。Linkage analysis最先获得发展，从80年代开始，攻克了无数山头，找到了
: 无数的致病基因，但是，但是这些发现都是在rare disease，在common disease上是一
: 沓糊涂。虽然在common disease上发了很多paper，遗憾的是这些的结果几乎都无法重
: 现。那么为什么这种方法在rare disease上很成功，在common disease却那么难堪呢？

s*y2010-08-09 07:08

51 楼

对了，我现在想，会不会是Cell故意发这么一种contraversial的文章，激起大家来纷
纷反击,
但是反击的时候不能不引用原来的文章。。。这样就可以增加引用率点击率什么的。
和网上的挖坑其实是同一逻辑啊！

【在 v********o 的大作中提到】

: 在这个版逛了好几年了，最近有点学术版面的样子。恰好本人也是做GWAS这一行的，试
: 着贡献一把。
: 先说Cell那篇文章，几个月以前就看到了，真的不值一驳，虽然后面我确实会说一下。
: 我诧异的是，cell竟然会发这样的文章，基本概念都不了解，在那儿树了个靶子，自玩
: 个的。或许我对cell要求太高了。
: 给大家理一下GWAS的发展历程。GWAS是 association study,与之相应的是linkage
: analysis。Linkage analysis最先获得发展，从80年代开始，攻克了无数山头，找到了
: 无数的致病基因，但是，但是这些发现都是在rare disease，在common disease上是一
: 沓糊涂。虽然在common disease上发了很多paper，遗憾的是这些的结果几乎都无法重
: 现。那么为什么这种方法在rare disease上很成功，在common disease却那么难堪呢？

O*e2010-08-09 07:08

52 楼

这样做，能够增加看点，使枯燥的topic变得有趣，也是一个去伪存真的有效方式。
Nature跟Science好像没有这些哈？他们应该跟这个风才对。

【在 s******y 的大作中提到】

:
: 对了，我现在想，会不会是Cell故意发这么一种contraversial的文章，激起大家来纷
: 纷反击,
: 但是反击的时候不能不引用原来的文章。。。这样就可以增加引用率点击率什么的。
: 和网上的挖坑其实是同一逻辑啊！

g*a2010-08-09 07:08

53 楼

借问，Admixture mapping 与GWAS的本质区别是什么？它的优势在什么地方？

x*02010-08-09 07:08

54 楼

http://www.mitbbs.com/article_t/Physics/31203433.html
一个真实感人的故事，保证落泪。

s*y2010-08-09 07:08

55 楼

You posted in the wrong board. Joke board is in a different section :)

【在 x***0 的大作中提到】

: http://www.mitbbs.com/article_t/Physics/31203433.html
: 一个真实感人的故事，保证落泪。

s*r2010-08-09 07:08

56 楼

其实正在突破中

【在 M*********9 的大作中提到】

: 很多GWAS的确就是灌水，很多都无法重复。现有GWAS方法需要突破。现在弄出太多
: 假阳性了。

c*e2010-08-09 07:08

57 楼

Actually, I think psychology board is better place for his post.

【在 s******y 的大作中提到】

: You posted in the wrong board. Joke board is in a different section :)

M*92010-08-09 07:08

58 楼

短期不那么乐观。有时候大家只是为了拿钱，把话说得好听21。
反正人类会进步的。我们看不看得到就不一定了。

【在 s*****r 的大作中提到】

: 其实正在突破中

C*e2010-08-09 07:08

59 楼

好帖要顶
非常受教！

T*m2010-08-09 07:08

60 楼

binary trait的linkage analysis是一定要有control的，否则无法map致病位点
通俗地讲，我们是看得病的人和他没有得病的亲戚之间有哪些位点是不同的
如果linkage analysis中所有人都得病，那么我们并不能说明得病的原因是某个位点
quantitative trait linkage analysis早期有Haseman和Elston的方法，版本很多，本
质都是linear regression，后来也有做variance component的，但是用方差和协方差
作为outcome，很难假设残差是正态分布的
association analysis就是用linear regression，如果整个cohort里面的人都是
unrelated的话，但是由于marker的数量往往远远大于样本的数量，一般在每个model里
面只有一个genetic predictor，然后重复做上百万次的regression，这样的问题是对
于main effect size很小的位点，power非常低，且容易找出不可重复的假阳性位点
现在基本上容易发现的位点都已经做

【在 A****t 的大作中提到】

: 总结得很好！
: 一个问题：
: “这两种类型之间的研究的最大区别在于，linkage analysis是case only，
: 只利用了病人这一个群体的信息，而association study是case-control study,同时利
: 用了病人与对照组的信息”
: 这种情况是binary trait，如果是continous trait, linkage study 和association
: study在统计分析方法上有没有什么区别呢？

v*o2010-08-09 07:08

61 楼

这个BRCA1正好是给GWAS难堪的地方。BRCA1不是GWAS做出来的，它的致病效应很大，大
约有这个基因变异的80-90%会最终发病。
而GWAS得出来的结果，携带易感基因的人发病的概率跟跟其他人差不多，相对量一般在
1.5倍左右，但绝对量就可以忽略不计了。BRCA1的相对量就是几百几千了。用GWAS的结
果做diag，基本上就是除了给人产生心理负担外，没啥别的好处了。这也是我为什么觉
得前两年起来的新公司像23andMe声称做疾病预测，其实是蛮不负责的。

【在 w******y 的大作中提到】

: 远还是近要看你从pharm角度看还是从diag角度看了
: 你举的BRCA1不是很好的例子嘛， hehe

v*o2010-08-09 07:08

62 楼

深有同感。
没争议就没知名度。譬如我在这个帖子里愤青一点，骂这个骂那个，讨论的就会多一些。
但一个正义的人不应慕虚名，哈哈

【在 s******y 的大作中提到】

: You posted in the wrong board. Joke board is in a different section :)

v*o2010-08-09 07:08

63 楼

我不明白你说的control指的是什么，可能我们指的不是同一个东西？
典型的linkage analysis的方法IBD (Identity By Descent)就是用pair of affected
siblings. 我所说的case only是说没有unaffected （normal）subject参与统计。
有人可能会好奇，为什么没有control也能做出来。我们从linkage这个词就能看出这一
点。Linkage，严格来讲指的是两个位点之间的关系，离得近的两个位点在遗传的时候
更倾向于在一起。如果一个marker位点离真正的致病基因很近，就会有很强的linkage
。如果没有linkage关系，这个位点跟致病基因会以1/2的概率一起遗传。如果能找到一
些位点以高于1/2的概率跟致病基因一起遗传，不就可以说明致病基因在这些位点附近
了嘛。可是问题是，我们并不知道致病基因在哪儿，知道了我们就不用做这些事了。幸
运的是，我们可以用是否得病来代替致病基因的状态。当然，如果致病基因跟是否得病
的关系比较弱，那这个替代就会不准，这也是为什么linkage analysis在effe

【在 T*******m 的大作中提到】

: binary trait的linkage analysis是一定要有control的，否则无法map致病位点
: 通俗地讲，我们是看得病的人和他没有得病的亲戚之间有哪些位点是不同的
: 如果linkage analysis中所有人都得病，那么我们并不能说明得病的原因是某个位点
: quantitative trait linkage analysis早期有Haseman和Elston的方法，版本很多，本
: 质都是linear regression，后来也有做variance component的，但是用方差和协方差
: 作为outcome，很难假设残差是正态分布的
: association analysis就是用linear regression，如果整个cohort里面的人都是
: unrelated的话，但是由于marker的数量往往远远大于样本的数量，一般在每个model里
: 面只有一个genetic predictor，然后重复做上百万次的regression，这样的问题是对
: 于main effect size很小的位点，power非常低，且容易找出不可重复的假阳性位点

s*r2010-08-09 07:08

64 楼

这有啥难堪的
http://www.labtestsonline.org/understanding/analytes/brca/test.html
"Only about 0.2% of the U.S. population carries a BRCA-1 or BRCA-2 mutation.
"
"it is important to remember that 90-95% of breast cancers are not
associated with a BRCA mutation"

【在 v********o 的大作中提到】

: 这个BRCA1正好是给GWAS难堪的地方。BRCA1不是GWAS做出来的，它的致病效应很大，大
: 约有这个基因变异的80-90%会最终发病。
: 而GWAS得出来的结果，携带易感基因的人发病的概率跟跟其他人差不多，相对量一般在
: 1.5倍左右，但绝对量就可以忽略不计了。BRCA1的相对量就是几百几千了。用GWAS的结
: 果做diag，基本上就是除了给人产生心理负担外，没啥别的好处了。这也是我为什么觉
: 得前两年起来的新公司像23andMe声称做疾病预测，其实是蛮不负责的。

t*l2010-08-09 07:08

65 楼

好贴，读了之后十分受益
请问我们是要坐等更大的sample size呢，还是搞更加sensitive的统计方法？
或者现在统计方法已经reach到了一定的limit？

T*m2010-08-09 07:08

66 楼

我们确实说的不是同一种方法，但是control的意思是一样的：-）
你说的用IBD的方法是nonparametric的，优点是不需要假设penetrance，缺点是power
比较低，并且容易受到sporadic cases的干扰
我首先想到的是MLE的方法，也就是LOD score的方法，是parametric的，在这种方法中
control对likelihood也是同样有贡献的，因此power更高，但缺点是需要假设
penetrance，当假设与实际情况差别较大的时候效果并不如nonparametric的方法
我刚才没考虑到nonparametric的方法，所以说得不够准确，不好意思

affected
linkage

【在 v********o 的大作中提到】

: 我不明白你说的control指的是什么，可能我们指的不是同一个东西？
: 典型的linkage analysis的方法IBD (Identity By Descent)就是用pair of affected
: siblings. 我所说的case only是说没有unaffected （normal）subject参与统计。
: 有人可能会好奇，为什么没有control也能做出来。我们从linkage这个词就能看出这一
: 点。Linkage，严格来讲指的是两个位点之间的关系，离得近的两个位点在遗传的时候
: 更倾向于在一起。如果一个marker位点离真正的致病基因很近，就会有很强的linkage
: 。如果没有linkage关系，这个位点跟致病基因会以1/2的概率一起遗传。如果能找到一
: 些位点以高于1/2的概率跟致病基因一起遗传，不就可以说明致病基因在这些位点附近
: 了嘛。可是问题是，我们并不知道致病基因在哪儿，知道了我们就不用做这些事了。幸
: 运的是，我们可以用是否得病来代替致病基因的状态。当然，如果致病基因跟是否得病

T*m2010-08-09 07:08

67 楼

两方面的工作都有人在做
现在有很多cohorts都在搞合作，做meta-analysis，这是增大sample size的一种办法
，因为很多cohorts不允许和别人合并原始数据，但合并分析结果是可以的
但如果common disease common variants的假设是错的，那么GWAS就是joke乐
我个人更倾向于认为complex diseases是遗传与环境共同作用的结果，但是环境这个东
西很难量化，而单纯遗传因素在疾病产生的过程中起到的作用并不一定很大

【在 t*****l 的大作中提到】

: 好贴，读了之后十分受益
: 请问我们是要坐等更大的sample size呢，还是搞更加sensitive的统计方法？
: 或者现在统计方法已经reach到了一定的limit？

j*c2010-08-09 07:08

68 楼

好文，mark

【在 v********o 的大作中提到】

: 在这个版逛了好几年了，最近有点学术版面的样子。恰好本人也是做GWAS这一行的，试
: 着贡献一把。
: 先说Cell那篇文章，几个月以前就看到了，真的不值一驳，虽然后面我确实会说一下。
: 我诧异的是，cell竟然会发这样的文章，基本概念都不了解，在那儿树了个靶子，自玩
: 个的。或许我对cell要求太高了。
: 给大家理一下GWAS的发展历程。GWAS是 association study,与之相应的是linkage
: analysis。Linkage analysis最先获得发展，从80年代开始，攻克了无数山头，找到了
: 无数的致病基因，但是，但是这些发现都是在rare disease，在common disease上是一
: 沓糊涂。虽然在common disease上发了很多paper，遗憾的是这些的结果几乎都无法重
: 现。那么为什么这种方法在rare disease上很成功，在common disease却那么难堪呢？

s*d2010-08-09 07:08

69 楼

有些假阳性是因为data cleaning 没做好，genotyping error 造成的。比如最近闹得
沸沸扬扬
的longevity GWAS 发在science 上。就像一个靶子一样被一堆人披了。
GWAS 本身从方法上来说是不错的，但是数据是人收集的，难免有mis-classificaiton,
mis-
identification of samples. 还有很多其他的遗传背景，认为数据采集，以及一些环
境干扰因
素，影响了power。况且GWAS的假设就是common variant， which means MAF>10%. 另外
common disease model， architecture, 等这些都是结果比大家期望的低。
前一段时间nature genetics 上一个关于升高的GWAS, 用所有GWAS的marker 来计算好
像整个
autosomes account for ~40% Height variance.

【在 M*********9 的大作中提到】

: 很多GWAS的确就是灌水，很多都无法重复。现有GWAS方法需要突破。现在弄出太多
: 假阳性了。

s*d2010-08-09 07:08

70 楼

admixture mapping 主要是利用混血人群遗传背景不同（而且最好是不要混得太久的）
，同时疾病
的发病率在原始人群里差别大的，比如说prostate cancer 在美国黑人里比白人发病高
。利用美国黑
人里来自非洲的遗传物质的量作为一个variable , 来做study.
我没做过，但是个人觉得这个是比较powerful 的方法，当然不是对所有疾病适用。

【在 g******a 的大作中提到】

: 借问，Admixture mapping 与GWAS的本质区别是什么？它的优势在什么地方？

e*e2010-08-09 07:08

71 楼

one promising direction (several groups are working on it) is to develop new
statistical methods to analyze more sparse, extended pedigree (as compared
to traditional linkage analysis). The idea here is the more distantly
related the cases are, the fewer IBD segments there are, therefore increase
the sensitivity and resolution of the linkage analysis.

【在 t*****l 的大作中提到】

: 好贴，读了之后十分受益
: 请问我们是要坐等更大的sample size呢，还是搞更加sensitive的统计方法？
: 或者现在统计方法已经reach到了一定的limit？

M*92010-08-09 07:08

72 楼

因为认识的局限性，很多未知机制不明了，没有考虑一些CONFOUNDING FACTORS.
无论多小心，认识局限性不是短期能解决的。
有些发现只是因为作的人LUCKY，选对了点。但不是所有人都LUCKY，结果搞出一堆
不能被重复的东西，被很大一批有钱有权的MD所鄙视，不相信。
前两年火过头了， LUCKY的人烧了很多钱，灌了太多不能重复的高IF的浑水，现在慢
慢来吧。

classificaiton,
另外

【在 s******d 的大作中提到】

: 有些假阳性是因为data cleaning 没做好，genotyping error 造成的。比如最近闹得
: 沸沸扬扬
: 的longevity GWAS 发在science 上。就像一个靶子一样被一堆人披了。
: GWAS 本身从方法上来说是不错的，但是数据是人收集的，难免有mis-classificaiton,
: mis-
: identification of samples. 还有很多其他的遗传背景，认为数据采集，以及一些环
: 境干扰因
: 素，影响了power。况且GWAS的假设就是common variant， which means MAF>10%. 另外
: common disease model， architecture, 等这些都是结果比大家期望的低。
: 前一段时间nature genetics 上一个关于升高的GWAS, 用所有GWAS的marker 来计算好

D*a2010-08-09 07:08

73 楼

正好老板传过这篇文章来让讨论，请问cell那篇不是攻击的这篇吧, 没看见science这
篇有comment啊，请问能不能提供下science这篇的后续吵架信息^_^
本身不是搞GWAS的，不过看版上很热闹，学了很多新东西啊

【在 s******d 的大作中提到】

: 有些假阳性是因为data cleaning 没做好，genotyping error 造成的。比如最近闹得
: 沸沸扬扬
: 的longevity GWAS 发在science 上。就像一个靶子一样被一堆人披了。
: GWAS 本身从方法上来说是不错的，但是数据是人收集的，难免有mis-classificaiton,
: mis-
: identification of samples. 还有很多其他的遗传背景，认为数据采集，以及一些环
: 境干扰因
: 素，影响了power。况且GWAS的假设就是common variant， which means MAF>10%. 另外
: common disease model， architecture, 等这些都是结果比大家期望的低。
: 前一段时间nature genetics 上一个关于升高的GWAS, 用所有GWAS的marker 来计算好

D*a2010-08-09 07:08

74 楼

这里有批评文章：
http://scienceblogs.com/geneticfuture/2010/07/serious_potential_flaws_in_lon.php
http://scienceblogs.com/geneticfuture/2010/07/23andme_contributes_to_longevi.php?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed:+scienceblogs/geneticfuture+(Genetic+Future)
那个组发了个更正，去掉了那两个芯片有大bias的SNP。不过我估计别的SNP也不能重复
。他们反复强调150个中才有两个出错。

【在 D*a 的大作中提到】

: 正好老板传过这篇文章来让讨论，请问cell那篇不是攻击的这篇吧, 没看见science这
: 篇有comment啊，请问能不能提供下science这篇的后续吵架信息^_^
: 本身不是搞GWAS的，不过看版上很热闹，学了很多新东西啊

D*a2010-08-09 07:08

75 楼

Thanks!

【在 D*******a 的大作中提到】

:
: 这里有批评文章：
: http://scienceblogs.com/geneticfuture/2010/07/serious_potential_flaws_in_lon.php
: http://scienceblogs.com/geneticfuture/2010/07/23andme_contributes_to_longevi.php?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed:+scienceblogs/geneticfuture+(Genetic+Future)
: 那个组发了个更正，去掉了那两个芯片有大bias的SNP。不过我估计别的SNP也不能重复
: 。他们反复强调150个中才有两个出错。