一公nature r-scretase 结构# Biology - 生物学
q*0
1 楼
g*1
2 楼
如果能拿到晶体结构，分辨率再高些，这个结构倒是有希望拿炸药奖。
YN的GLUT1的结构是很重要的突破，但没有可能拿炸药奖。
对俩人2014都是可喜可贺的一年。
YN的GLUT1的结构是很重要的突破，但没有可能拿炸药奖。
对俩人2014都是可喜可贺的一年。
m*m
3 楼
赞
t*m
4 楼
很nb的里程碑式工作! 不出所料的话后面应该有高分辨率晶体结构的跟进
gamma-secretase的底物识别以及膜内剪切机理要是弄明白了拿大奖还是很有希望的
而且目前所有几类膜内蛋白酶的结构都是Shi解的, 是凋亡以外Shi最主要的领域
【在 q*********0 的大作中提到】
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 一公威武！
gamma-secretase的底物识别以及膜内剪切机理要是弄明白了拿大奖还是很有希望的
而且目前所有几类膜内蛋白酶的结构都是Shi解的, 是凋亡以外Shi最主要的领域
【在 q*********0 的大作中提到】
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 一公威武！
m*b
5 楼
这个确实比较赞
现在看来人1g确实是一直站在潮头浪尖上
2000年左右水溶蛋白晶体单独就可以高水平文章
重要的水溶蛋白单独结构就可以发好文章
果断找了凋亡这个热点切入进去
5年后水溶蛋白慢慢离不开功能合作了，颓势已现
马上进入膜蛋白这个高速通道
再5年后，渐渐在pnas，nsmb这样的子刊上也能看到膜蛋白了结构了
说明膜蛋白也慢慢在没落了
马上抓到电镜这个新星
11g在科研上的嗅觉真是数一数二
现在看来人1g确实是一直站在潮头浪尖上
2000年左右水溶蛋白晶体单独就可以高水平文章
重要的水溶蛋白单独结构就可以发好文章
果断找了凋亡这个热点切入进去
5年后水溶蛋白慢慢离不开功能合作了，颓势已现
马上进入膜蛋白这个高速通道
再5年后，渐渐在pnas，nsmb这样的子刊上也能看到膜蛋白了结构了
说明膜蛋白也慢慢在没落了
马上抓到电镜这个新星
11g在科研上的嗅觉真是数一数二
S*J
6 楼
电镜不算新星，但是新的电镜detector绝对很给力，尤其对膜蛋白。
a*n
7 楼
V5啊，一流科学家在CNS上灌水
二流科学家在子刊上灌
三流科学家在JBC plos1上灌。
WSN在BBS上灌
解结构的好处是造假少，作出的东西还是很有价值的。
【在 q*********0 的大作中提到】
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 一公威武！
二流科学家在子刊上灌
三流科学家在JBC plos1上灌。
WSN在BBS上灌
解结构的好处是造假少，作出的东西还是很有价值的。
【在 q*********0 的大作中提到】
: http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature1
: 一公威武！
y*i
8 楼
这也是图个新鲜。4.5A，这个分辨率基本上没法看见什么。应该是死活结晶不出来，
就拿电镜上了。
【在 S***J 的大作中提到】
: 电镜不算新星，但是新的电镜detector绝对很给力，尤其对膜蛋白。
就拿电镜上了。
【在 S***J 的大作中提到】
: 电镜不算新星，但是新的电镜detector绝对很给力，尤其对膜蛋白。
S*J
9 楼
那肯定，他都做了10年了，能得到晶体不会考虑电镜的。
【在 y***i 的大作中提到】
: 这也是图个新鲜。4.5A，这个分辨率基本上没法看见什么。应该是死活结晶不出来，
: 就拿电镜上了。
【在 y***i 的大作中提到】
: 这也是图个新鲜。4.5A，这个分辨率基本上没法看见什么。应该是死活结晶不出来，
: 就拿电镜上了。
b*s
10 楼
除了灌水价值，现在还能干嘛？
【在 a*********n 的大作中提到】
: V5啊，一流科学家在CNS上灌水
: 二流科学家在子刊上灌
: 三流科学家在JBC plos1上灌。
: WSN在BBS上灌
: 解结构的好处是造假少，作出的东西还是很有价值的。
【在 a*********n 的大作中提到】
: V5啊，一流科学家在CNS上灌水
: 二流科学家在子刊上灌
: 三流科学家在JBC plos1上灌。
: WSN在BBS上灌
: 解结构的好处是造假少，作出的东西还是很有价值的。
m*b
11 楼
这话说的
4.5A，说高不高说低不低
能看出来多少门道是多少门道
总比啥都看不到强点儿
结晶只是手段
拿到结构看看啥样才是目的
既然电镜能那个粗略的结构
做出来看看未尝不可
【在 y***i 的大作中提到】
: 这也是图个新鲜。4.5A，这个分辨率基本上没法看见什么。应该是死活结晶不出来，
: 就拿电镜上了。
4.5A，说高不高说低不低
能看出来多少门道是多少门道
总比啥都看不到强点儿
结晶只是手段
拿到结构看看啥样才是目的
既然电镜能那个粗略的结构
做出来看看未尝不可
【在 y***i 的大作中提到】
: 这也是图个新鲜。4.5A，这个分辨率基本上没法看见什么。应该是死活结晶不出来，
: 就拿电镜上了。
y*i
12 楼
分辨率太低，对需要结构数据做实验的人（猜测重要氨基酸做mutation，做生化，动
力学等等）帮助就很有限了。
【在 m*b 的大作中提到】
: 这话说的
: 4.5A，说高不高说低不低
: 能看出来多少门道是多少门道
: 总比啥都看不到强点儿
: 结晶只是手段
: 拿到结构看看啥样才是目的
: 既然电镜能那个粗略的结构
: 做出来看看未尝不可
力学等等）帮助就很有限了。
【在 m*b 的大作中提到】
: 这话说的
: 4.5A，说高不高说低不低
: 能看出来多少门道是多少门道
: 总比啥都看不到强点儿
: 结晶只是手段
: 拿到结构看看啥样才是目的
: 既然电镜能那个粗略的结构
: 做出来看看未尝不可
a*n
13 楼
起码造假少，贡献是正的，造假贡献是负的。
【在 b****s 的大作中提到】
: 除了灌水价值，现在还能干嘛？
【在 b****s 的大作中提到】
: 除了灌水价值，现在还能干嘛？
b*s
14 楼
标准降成这样，当然没问题。不过搞科研，还是为了应用价值，否则就真是灌水了。
他做到结构，现在看不到应用价值，但做出来还挺费劲。过几十年，可能仪器先进了，
一下就能做出来。这样算不算无用功。
【在 a*********n 的大作中提到】
: 起码造假少，贡献是正的，造假贡献是负的。
他做到结构，现在看不到应用价值，但做出来还挺费劲。过几十年，可能仪器先进了，
一下就能做出来。这样算不算无用功。
【在 a*********n 的大作中提到】
: 起码造假少，贡献是正的，造假贡献是负的。
m*b
15 楼
这个不知道你想说什么意思
应用价值你看不出来不代表别人看不出来
而且现在费劲做才能push技术更新为了以后轻松做打基础
既然大家都觉得没有必要做
那根本就不可能有技术的更新
【在 b****s 的大作中提到】
: 标准降成这样，当然没问题。不过搞科研，还是为了应用价值，否则就真是灌水了。
: 他做到结构，现在看不到应用价值，但做出来还挺费劲。过几十年，可能仪器先进了，
: 一下就能做出来。这样算不算无用功。
应用价值你看不出来不代表别人看不出来
而且现在费劲做才能push技术更新为了以后轻松做打基础
既然大家都觉得没有必要做
那根本就不可能有技术的更新
【在 b****s 的大作中提到】
: 标准降成这样，当然没问题。不过搞科研，还是为了应用价值，否则就真是灌水了。
: 他做到结构，现在看不到应用价值，但做出来还挺费劲。过几十年，可能仪器先进了，
: 一下就能做出来。这样算不算无用功。
y*i
16 楼
我前面不以为然，后来遇到一个懂行一点的，才知道这几年冷冻电镜的确有突破性进
展，精度极大提高。对结实的complex，分辨率能到达3点几，完全不逊色于结晶。现在
很多家结晶大牛都彻底转行到冰冻电镜，急于迅速的收割重要complex的结构。
我太孤陋寡闻了，惭愧啊惭愧。
【在 m*b 的大作中提到】
: 这个确实比较赞
: 现在看来人1g确实是一直站在潮头浪尖上
: 2000年左右水溶蛋白晶体单独就可以高水平文章
: 重要的水溶蛋白单独结构就可以发好文章
: 果断找了凋亡这个热点切入进去
: 5年后水溶蛋白慢慢离不开功能合作了，颓势已现
: 马上进入膜蛋白这个高速通道
: 再5年后，渐渐在pnas，nsmb这样的子刊上也能看到膜蛋白了结构了
: 说明膜蛋白也慢慢在没落了
: 马上抓到电镜这个新星
展，精度极大提高。对结实的complex，分辨率能到达3点几，完全不逊色于结晶。现在
很多家结晶大牛都彻底转行到冰冻电镜，急于迅速的收割重要complex的结构。
我太孤陋寡闻了，惭愧啊惭愧。
【在 m*b 的大作中提到】
: 这个确实比较赞
: 现在看来人1g确实是一直站在潮头浪尖上
: 2000年左右水溶蛋白晶体单独就可以高水平文章
: 重要的水溶蛋白单独结构就可以发好文章
: 果断找了凋亡这个热点切入进去
: 5年后水溶蛋白慢慢离不开功能合作了，颓势已现
: 马上进入膜蛋白这个高速通道
: 再5年后，渐渐在pnas，nsmb这样的子刊上也能看到膜蛋白了结构了
: 说明膜蛋白也慢慢在没落了
: 马上抓到电镜这个新星
m*r
17 楼
终极目标是啃到馒头。
s*e
18 楼
gamma-secretase不需要识别底物啊
只要是single transmembrane protein, extracellular 部分足够短，就是gamma-
secretase的底物，这个结论2000年就有了
Mol Cell. 2000 Sep;6(3):625-36.
Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other
transmembrane proteins.
Struhl G1, Adachi A.
剪切机理根据施一公的结构，就是19 transmembrane horseshoe 把single
transmembrane protein套进去，在膜内咔嚓一下。
你来说说为什么“拿大奖是很有希望的”？
【在 t**m 的大作中提到】
: 很nb的里程碑式工作! 不出所料的话后面应该有高分辨率晶体结构的跟进
: gamma-secretase的底物识别以及膜内剪切机理要是弄明白了拿大奖还是很有希望的
: 而且目前所有几类膜内蛋白酶的结构都是Shi解的, 是凋亡以外Shi最主要的领域
只要是single transmembrane protein, extracellular 部分足够短，就是gamma-
secretase的底物，这个结论2000年就有了
Mol Cell. 2000 Sep;6(3):625-36.
Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other
transmembrane proteins.
Struhl G1, Adachi A.
剪切机理根据施一公的结构，就是19 transmembrane horseshoe 把single
transmembrane protein套进去，在膜内咔嚓一下。
你来说说为什么“拿大奖是很有希望的”？
【在 t**m 的大作中提到】
: 很nb的里程碑式工作! 不出所料的话后面应该有高分辨率晶体结构的跟进
: gamma-secretase的底物识别以及膜内剪切机理要是弄明白了拿大奖还是很有希望的
: 而且目前所有几类膜内蛋白酶的结构都是Shi解的, 是凋亡以外Shi最主要的领域
d*g
19 楼
颜宁你好！
【在 g*****1 的大作中提到】
: 如果能拿到晶体结构，分辨率再高些，这个结构倒是有希望拿炸药奖。
: YN的GLUT1的结构是很重要的突破，但没有可能拿炸药奖。
: 对俩人2014都是可喜可贺的一年。
【在 g*****1 的大作中提到】
: 如果能拿到晶体结构，分辨率再高些，这个结构倒是有希望拿炸药奖。
: YN的GLUT1的结构是很重要的突破，但没有可能拿炸药奖。
: 对俩人2014都是可喜可贺的一年。
d*g
20 楼
电镜和晶体基本上是互补的，大分子能结晶的本来就很少。
甚至可以这么说，晶体结构很少有完整的蛋白结构，多数是截掉哪一部分，或者干脆只
结晶重要的一部分。
你们要是对结构有兴趣，那么试试小分子结晶+大分子电镜这条路。
电镜提供整体的相对低分辨的结构（其实少数已经达到3埃了），晶体学提供某一部分
的原子级分辨率的结构，把精细的定位到相对低一点的结构中。
【在 y***i 的大作中提到】
: 我前面不以为然，后来遇到一个懂行一点的，才知道这几年冷冻电镜的确有突破性进
: 展，精度极大提高。对结实的complex，分辨率能到达3点几，完全不逊色于结晶。现在
: 很多家结晶大牛都彻底转行到冰冻电镜，急于迅速的收割重要complex的结构。
: 我太孤陋寡闻了，惭愧啊惭愧。
甚至可以这么说，晶体结构很少有完整的蛋白结构，多数是截掉哪一部分，或者干脆只
结晶重要的一部分。
你们要是对结构有兴趣，那么试试小分子结晶+大分子电镜这条路。
电镜提供整体的相对低分辨的结构（其实少数已经达到3埃了），晶体学提供某一部分
的原子级分辨率的结构，把精细的定位到相对低一点的结构中。
【在 y***i 的大作中提到】
: 我前面不以为然，后来遇到一个懂行一点的，才知道这几年冷冻电镜的确有突破性进
: 展，精度极大提高。对结实的complex，分辨率能到达3点几，完全不逊色于结晶。现在
: 很多家结晶大牛都彻底转行到冰冻电镜，急于迅速的收割重要complex的结构。
: 我太孤陋寡闻了，惭愧啊惭愧。
d*g
21 楼
去进修点东西再来，4.5的分辨率，对于电镜结构，少数侧链已经能清晰显示了。
【在 y***i 的大作中提到】
: 我前面不以为然，后来遇到一个懂行一点的，才知道这几年冷冻电镜的确有突破性进
: 展，精度极大提高。对结实的complex，分辨率能到达3点几，完全不逊色于结晶。现在
: 很多家结晶大牛都彻底转行到冰冻电镜，急于迅速的收割重要complex的结构。
: 我太孤陋寡闻了，惭愧啊惭愧。
【在 y***i 的大作中提到】
: 我前面不以为然，后来遇到一个懂行一点的，才知道这几年冷冻电镜的确有突破性进
: 展，精度极大提高。对结实的complex，分辨率能到达3点几，完全不逊色于结晶。现在
: 很多家结晶大牛都彻底转行到冰冻电镜，急于迅速的收割重要complex的结构。
: 我太孤陋寡闻了，惭愧啊惭愧。
A*y
22 楼
Yup, people didn't realize that 4.5 A in Cryo-EM is different than crystal
structure resolution...hint, I'm a chemist and never claim to know much.
【在 d*******g 的大作中提到】
: 去进修点东西再来，4.5的分辨率，对于电镜结构，少数侧链已经能清晰显示了。
structure resolution...hint, I'm a chemist and never claim to know much.
【在 d*******g 的大作中提到】
: 去进修点东西再来，4.5的分辨率，对于电镜结构，少数侧链已经能清晰显示了。
d*g
23 楼
X射线解结构，纯化，结晶，还得考虑X射线对样品的损伤。但拿到pattern就容易多了。
Sjors的这套冷冻电镜，能直接上单分子，不用结晶，纯度只要能分辨出来目标分子就O
，10%的纯度也行，不用纯化——这简直是革命性的。还有就是计算机和ccd硬件的进步。
但冷冻电镜出来的数据可以直接对未知分子的结构重构么？还得也得需要X射线出来的
大致结构做比对才可以？
内行出来说说看。
Sjors的这套冷冻电镜，能直接上单分子，不用结晶，纯度只要能分辨出来目标分子就O
，10%的纯度也行，不用纯化——这简直是革命性的。还有就是计算机和ccd硬件的进步。
但冷冻电镜出来的数据可以直接对未知分子的结构重构么？还得也得需要X射线出来的
大致结构做比对才可以？
内行出来说说看。
b*4
24 楼
yyG的问题是成就夸大了，解一个晶体结构就嗷嗷叫，我专业原来是是基于晶体结构的
药物设计，这个晶体结构分辨率还是太低了，对于药物设计可能帮助不大，你看看现在
很多晶体结构是1.x 埃，他那个可能对于理解这个蛋白功能有帮助。
最关键的是晶体结构到底是帮助药物设计还是误导，我觉得这是一个最大的问题，就是
说人类还没有很好的理解这个小分子和大分子的结合问题，基于晶体结构的设计差异性
还是不够强，能筛出一大堆的假阳性化合物，意义不大，做出来有效的基本上还是靠蒙
，和晶体结构关系还不是很大。
晶体结构主要是用来验证药物小分子，就是通过其他方法发现药物小分子有效了，我们
再看看他和蛋白如何结合，再参考这个结构基于这个有效的小分子做点优化，你看看这
个晶体结构有点像马后炮，根本起不了主要的作用。
他在方法学上也没有什么惊天的贡献，好像把举重的世界纪录从500磅提高到500.1磅，
就开始嗷嗷叫。
一句话，晶体结构搞出来可能挺麻烦，但是重要性对于药物设计不是很高。
再简单一点，yyg好像奥运会里的举重冠军，中国包揽，但是没人关注，和足球，篮球
，网球的影响力等差太远。
药物设计，这个晶体结构分辨率还是太低了，对于药物设计可能帮助不大，你看看现在
很多晶体结构是1.x 埃，他那个可能对于理解这个蛋白功能有帮助。
最关键的是晶体结构到底是帮助药物设计还是误导，我觉得这是一个最大的问题，就是
说人类还没有很好的理解这个小分子和大分子的结合问题，基于晶体结构的设计差异性
还是不够强，能筛出一大堆的假阳性化合物，意义不大，做出来有效的基本上还是靠蒙
，和晶体结构关系还不是很大。
晶体结构主要是用来验证药物小分子，就是通过其他方法发现药物小分子有效了，我们
再看看他和蛋白如何结合，再参考这个结构基于这个有效的小分子做点优化，你看看这
个晶体结构有点像马后炮，根本起不了主要的作用。
他在方法学上也没有什么惊天的贡献，好像把举重的世界纪录从500磅提高到500.1磅，
就开始嗷嗷叫。
一句话，晶体结构搞出来可能挺麻烦，但是重要性对于药物设计不是很高。
再简单一点，yyg好像奥运会里的举重冠军，中国包揽，但是没人关注，和足球，篮球
，网球的影响力等差太远。
t*m
25 楼
果然
http://www.pnas.org/content/111/37/13349.full
【在 t**m 的大作中提到】
: 很nb的里程碑式工作! 不出所料的话后面应该有高分辨率晶体结构的跟进
: gamma-secretase的底物识别以及膜内剪切机理要是弄明白了拿大奖还是很有希望的
: 而且目前所有几类膜内蛋白酶的结构都是Shi解的, 是凋亡以外Shi最主要的领域
http://www.pnas.org/content/111/37/13349.full
【在 t**m 的大作中提到】
: 很nb的里程碑式工作! 不出所料的话后面应该有高分辨率晶体结构的跟进
: gamma-secretase的底物识别以及膜内剪切机理要是弄明白了拿大奖还是很有希望的
: 而且目前所有几类膜内蛋白酶的结构都是Shi解的, 是凋亡以外Shi最主要的领域
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