仔细分析陈列平的贡献，他的贡献确实拿不到诺奖 - 未名空间MITBBS历史存档

国际科技财经博客移民网络热点娱乐民生时事公众号

Redian新闻

>未名空间

>Biology - 生物学

仔细分析陈列平的贡献，他的贡献确实拿不到诺奖

仔细分析陈列平的贡献，他的贡献确实拿不到诺奖# Biology - 生物学

s*m2018-10-03 07:10

1 楼

【以下文字转载自 Connecticut 讨论区】
发信人: swim (swimming in summer, skiing in winter), 信区: Connecticut
标题: 请推荐搬家公司
发信站: BBS 未名空间站 (Tue Dec 6 22:15:34 2011, 美东)
谢谢，跨州的搬家，从康州搬走
如果各位有成功的经验，请说说花了多少钱搬家？哪家公司？谢谢！

P*R2018-10-03 07:10

2 楼

诺奖医学奖出来后，很多人沿用当初复旦中植奖的舆论反应，声明PD-1获奖不应该忽
视陈列平，如此鼓噪的包括知识分子公众号的内容我看都是瞎起哄，把陈列平的贡献过
于夸大，而不提他人的，甚至有意忽视Honjo的贡献。
其实PD-1获奖还真不应该给陈列平，我们不能因为他是华人就说诺奖歧视，我相信诺奖
评委会是公平公正的，他们肯定也仔细判断了陈的贡献，确实没有达到诺奖的水平。
PD-1首发者Honjo获奖是没人有疑问的，至于陈列平，大凡为其鸣不平的人都是说，陈
列平是将PD-1/PD-L1应用于肿瘤治疗领域第一人。但是作为应用技术的首创者，我们并
没有发现陈列平作为PD-1应用肿瘤的发明专利。陈列平最早的专利似乎是1999年关于PD
-L1蛋白专利，其时间落后于由Honjo 1996年申请的PD-1专利，这说明陈不是将PD-1应
用于肿瘤治疗第一人，第一人还是Honjo。没有陈列平，Honjo依然可以把PD-1应用推向
临床，所以第一个获批的PD-1药物的主要发明人就有Honjo。如果陈列平对PD-1有贡献
，甚至是肿瘤应用第一人，为什么没有专利。
退一步讲，陈列平不是PD-1应用第一人，也应该是PD-L1应用第一人吧，除了他1999年
的专利，我也没有发现现有PD-L1的专利有他的名字，这个不好查，也许我失误没有查
到。即使陈列平是PD-L1的发现及应用第一人，限于两点，他的贡献就没有说的那么大
了：1PD-L1是配体，作用相同和重要性相同，但是PD-1是先发现了，后发现者还有PD-
L2，这说明PD-L1的发现就不是很重要。
再退一步讲，陈如果是PD-1/PD-L1的重要贡献者，而他不是PD-1的首发者，他是PD-L1
的首发者，如果他想提高自己的贡献，那应该尽快推进PD-L1成药啊，但是现实中确实
PD-1首先成药。
所以笼统地说陈列平是将PD-1/PD-L1应用于肿瘤治疗领域第一人是不准确的，陈的贡献
是PD-L1的首发者，但是落后于PD-1，所以重要性不如日本人。诺奖委员会不给陈是有
道理的。

s*m2018-10-03 07:10

3 楼

顺带问下，还需要另外给搬家公司工人小费不？

m*82018-10-03 07:10

4 楼

诺奖是可以给三个人的啊。也有奖金分四分之一的例子。

d*t2018-10-03 07:10

5 楼

http://www.mitbbs.com/article_t0/Living/32084935.html
要给小费

f*y2018-10-03 07:10

6 楼

最主要的还是陈教授当初搞错了，误认为PD-L1(B7-H1)是抑制T细胞增殖，误入歧途。
后来日本人发现这个分子是PD1的配体，等于把陈教授从错误的方向上拉了回来。

PD

【在 P****R 的大作中提到】

: 诺奖医学奖出来后，很多人沿用当初复旦中植奖的舆论反应，声明PD-1获奖不应该忽
: 视陈列平，如此鼓噪的包括知识分子公众号的内容我看都是瞎起哄，把陈列平的贡献过
: 于夸大，而不提他人的，甚至有意忽视Honjo的贡献。
: 其实PD-1获奖还真不应该给陈列平，我们不能因为他是华人就说诺奖歧视，我相信诺奖
: 评委会是公平公正的，他们肯定也仔细判断了陈的贡献，确实没有达到诺奖的水平。
: PD-1首发者Honjo获奖是没人有疑问的，至于陈列平，大凡为其鸣不平的人都是说，陈
: 列平是将PD-1/PD-L1应用于肿瘤治疗领域第一人。但是作为应用技术的首创者，我们并
: 没有发现陈列平作为PD-1应用肿瘤的发明专利。陈列平最早的专利似乎是1999年关于PD
: -L1蛋白专利，其时间落后于由Honjo 1996年申请的PD-1专利，这说明陈不是将PD-1应
: 用于肿瘤治疗第一人，第一人还是Honjo。没有陈列平，Honjo依然可以把PD-1应用推向

s*m2018-10-03 07:10

7 楼

好，谢谢。

z*x2018-10-03 07:10

8 楼

另外那片92文章的第一篇作者是CHEN。外人难判断，老师和学生的贡献。

m*82018-10-03 07:10

9 楼

这个打击很厉害。但这个是事实吗？“误认为PD-L1(B7-H1)是抑制T细胞增殖”论断的
依据来自哪里？
陈老师的哪些实验结果导致这个错误的论断？
在陈老师之前，那个日本人进行过将PD-1用于肿瘤治疗的研究吗？

【在 f****y 的大作中提到】

: 最主要的还是陈教授当初搞错了，误认为PD-L1(B7-H1)是抑制T细胞增殖，误入歧途。
: 后来日本人发现这个分子是PD1的配体，等于把陈教授从错误的方向上拉了回来。
:
: PD

h*x2018-10-03 07:10

10 楼

好像是真的
https://www.nature.com/articles/nm1299_1365

【在 m********8 的大作中提到】

: 这个打击很厉害。但这个是事实吗？“误认为PD-L1(B7-H1)是抑制T细胞增殖”论断的
: 依据来自哪里？
: 陈老师的哪些实验结果导致这个错误的论断？
: 在陈老师之前，那个日本人进行过将PD-1用于肿瘤治疗的研究吗？

m*82018-10-03 07:10

11 楼

这篇论文的提法是co-stimulatory molecule that may be involved in the negative
regulation of cell-mediated immune responses.能算作是“误认为PD-L1(B7-H1)是
抑制T细胞增殖”的论断吗？
https://www.nature.com/articles/nm1299_1365
摘要：The B7 family members B7-1 and B7-2 interact with CD28 and constitute
an essential T-cell co-stimulatory pathway in the initiation of antigen-
specific humoral and cell-mediated immune response. Here, we describe a
third member of the B7 family, called B7-H1 that does not bind CD28,
cytotoxic T-lymphocyte A4 or ICOS (inducible co-stimulator). Ligation of B7-
H1 co-stimulated T-cell responses to polyclonal stimuli and allogeneic
antigens, and preferentially stimulated the production of interleukin-10.
Interleukin-2, although produced in small amounts, was required for the
effect of B7-H1 co-stimulation. Our studies thus define a previously unknown
co-stimulatory molecule that may be involved in the negative regulation of
cell-mediated immune responses.

m*82018-10-03 07:10

12 楼

将B7-H1更名为PD-L1的论文作者众多。这篇论文里Honjo用极为技巧的写法并突出了自
己是这篇论文的代表。第一作者Freeman当时可不是学生。
G.J. Freeman, A.J. Long, and Y. Iwai contributed equally to this work. C.R.
Wood and T. Honjo share senior authorship.
Gordon J. Freeman, Andrew J. Long, Yoshiko Iwai, Karen Bourque, Tatyana
Chernova, Hiroyuki Nishimura, Lori J. Fitz, Nelly Malenkovich, Taku Okazaki,
Michael C. Byrne, Heidi F. Horton, Lynette Fouser, Laura Carter, Vincent
Ling, Michael R. Bowman, Beatriz M. Carreno, Mary Collins, Clive R. Wood,
Tasuku Honjo.Engagement of the Pd-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7
Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. JEM.
2000
陈列平、Freeman，还有Sharpe在2017年与Allison、Honjo曾一起获得了2017 Warren
Alpert Foundation Prize。
https://hms.harvard.edu/news/warren-alpert-foundation-honors-five-pioneers-
cancer-immunology

m*92018-10-03 07:10

13 楼

PD-1 通路有三个主要人物。加上CTLA的一个，就四个了。我觉得就是最后两边各取一
个，这样就去掉了陈列平

PD

【在 P****R 的大作中提到】

f*y2018-10-03 07:10

14 楼

看看陈教授自己的说法：
B7-H1 is a cell-surface glycoprotein belonging to the B7 family of
costimulatory molecules. Stimulation of primary human T cells in vitro with
immobilized B7-H1 in the form of an immunoglobulin (Ig) fusion protein (B7-
H1Ig), along with monoclonal antibody against CD3 as a surrogate antigen,
enhances T-cell growth and IL-10 secretion12. In addition, cell-associated
B7-H1 costimulates T-cell growth, as demonstrated by stimulating
proliferation of resting allogeneic CD4+ T-cells13. Administration of B7-
H1Ig enhances CD4+ T-cell responses to KLH and increases T helper cell–
dependent synthesis of TNP hapten–specific IgG2a13. Taken together, our
results indicate that B7-H1 may be involved in promoting Th2-biased
responses. Ligation of the PD-1 receptor by B7-H1 (PD-L1), however, inhibits
proliferation and cytokine production by activated T cells14. In addition,
PD-1-deficient mice develop systemic autoimmune diseases15,16. An
alternative explanation for these observations is that receptor(s) other
than PD-1 may be engaged by B7-H1 to regulate T-cell responses.-Nat Med.
2002 Aug;8(8):793-800. Epub 2002 Jun 24.
陈教授自己都在圆，假定有PD-1之外的其他受体来解释他的结果。

negative
constitute
B7-

【在 m********8 的大作中提到】

: 这篇论文的提法是co-stimulatory molecule that may be involved in the negative
: regulation of cell-mediated immune responses.能算作是“误认为PD-L1(B7-H1)是
: 抑制T细胞增殖”的论断吗？
: https://www.nature.com/articles/nm1299_1365
: 摘要：The B7 family members B7-1 and B7-2 interact with CD28 and constitute
: an essential T-cell co-stimulatory pathway in the initiation of antigen-
: specific humoral and cell-mediated immune response. Here, we describe a
: third member of the B7 family, called B7-H1 that does not bind CD28,
: cytotoxic T-lymphocyte A4 or ICOS (inducible co-stimulator). Ligation of B7-
: H1 co-stimulated T-cell responses to polyclonal stimuli and allogeneic

d*n2018-10-03 07:10

15 楼

陈教授完全把PD-L1的作用搞反了啊，是哪个环节出错了？

with

【在 f****y 的大作中提到】

: 看看陈教授自己的说法：
: B7-H1 is a cell-surface glycoprotein belonging to the B7 family of
: costimulatory molecules. Stimulation of primary human T cells in vitro with
: immobilized B7-H1 in the form of an immunoglobulin (Ig) fusion protein (B7-
: H1Ig), along with monoclonal antibody against CD3 as a surrogate antigen,
: enhances T-cell growth and IL-10 secretion12. In addition, cell-associated
: B7-H1 costimulates T-cell growth, as demonstrated by stimulating
: proliferation of resting allogeneic CD4+ T-cells13. Administration of B7-
: H1Ig enhances CD4+ T-cell responses to KLH and increases T helper cell–
: dependent synthesis of TNP hapten–specific IgG2a13. Taken together, our

f*y2018-10-03 07:10

16 楼

非常可惜！我一直觉得如果他不犯这个错误，诺奖肯定有份。

【在 d*****n 的大作中提到】

: 陈教授完全把PD-L1的作用搞反了啊，是哪个环节出错了？
:
: with

Y*C2018-10-03 07:10

17 楼

陈列平一直在贬低allison和honjo的工作，这点非常其负面影响。你可以强调自己的贡
献，但是贬低别人的贡献就非常low了。
陈列平第一篇文章1999年的nat med确实搞反了，但是2002年改的很快，回到了正确的
道路上。
1 但是也没有他的博士王俊说的那些邪，2000年freeman的JEM已经点出，很多tumor表
达pdl1，所以陈列平的博士宣称2002年世界上首次发现pdl1跟tumor的关系是无稽之谈。
2 陈列平宣称的世界第一个pd1的临床试验，通信作者是JHU，不是陈列平，所用的抗体
是MDX公司的，也就是后来的nivo，这个也不是陈列平的专利，这个应用的专利在日本
人那里，产品的专利在MDX，后来给了小野，转手到BMS，所以陈的学生王俊博士夸大的
很多事实。
3 陈列平是系统性提供了pd1抗体在in vivo 的efficacy结果，这是他在pd1领域的贡献
，但是这次发奖不是发的pd1奖，而是I/O奖，所以以此攻击allison没有一点道理，只
能反应自我期望值太高，失望太大。

z*x2018-10-03 07:10

18 楼

当然，陈争成果和奖无可厚非。这是，记者和其他人员要撇开民族情结，把真相还原。
----
发信人: YZBC (一字不差), 信区: Biology
标题: Re: 仔细分析陈列平的贡献，他的贡献确实拿不到诺奖
发信站: BBS 未名空间站 (Thu Oct 4 16:43:06 2018, 美东)
陈列平一直在贬低allison和honjo的工作，这点非常其负面影响。你可以强调自己的贡
献，但是贬低别人的贡献就非常low了。
陈列平第一篇文章1999年的nat med确实搞反了，但是2002年改的很快，回到了正确的
道路上。
1 但是也没有他的博士王俊说的那些邪，2000年freeman的JEM已经点出，很多tumor表
达pdl1，所以陈列平的博士宣称2002年世界上首次发现pdl1跟tumor的关系是无稽之谈。
2 陈列平宣称的世界第一个pd1的临床试验，通信作者是JHU，不是陈列平，所用的抗体
是MDX公司的，也就是后来的nivo，这个也不是陈列平的专利，这个应用的专利在日本
人那里，产品的专利在MDX，后来给了小野，转手到BMS，所以陈的学生王俊博士夸大的
很多事实。
3 陈列平是系统性提供了pd1抗体在in vivo 的efficacy结果，这是他在pd1领域的贡献
，但是这次发奖不是发的pd1奖，而是I/O奖，所以以此攻击allison没有一点道理，只
能反应自我期望值太高，失望太大。

m*82018-10-03 07:10

19 楼

谈不上“陈列平一直在贬低”吧。看2017年Warren Alpert奖时陈老师的自我介绍。“
The award is a great honor and a wonderful recognition of our work. -Lieping
Chen”。这算是最简朴的了。
2000年的那篇JEM论文Freeman是第一作者。Freeman也有对credit不被充分认可的意见。
临床试验的论文的通信作者虽然不是陈列平，但这不能是否定其临床学术贡献的原因啊。

谈。

【在 Y**C 的大作中提到】

: 陈列平一直在贬低allison和honjo的工作，这点非常其负面影响。你可以强调自己的贡
: 献，但是贬低别人的贡献就非常low了。
: 陈列平第一篇文章1999年的nat med确实搞反了，但是2002年改的很快，回到了正确的
: 道路上。
: 1 但是也没有他的博士王俊说的那些邪，2000年freeman的JEM已经点出，很多tumor表
: 达pdl1，所以陈列平的博士宣称2002年世界上首次发现pdl1跟tumor的关系是无稽之谈。
: 2 陈列平宣称的世界第一个pd1的临床试验，通信作者是JHU，不是陈列平，所用的抗体
: 是MDX公司的，也就是后来的nivo，这个也不是陈列平的专利，这个应用的专利在日本
: 人那里，产品的专利在MDX，后来给了小野，转手到BMS，所以陈的学生王俊博士夸大的
: 很多事实。

C*82018-10-03 07:10

20 楼

知乎上有好些爆料。看完感觉在美国一直被贬低的是陈啊。陈加入施贵宝的时候，正好
linsley 发现了ctla4／b7 interaction, 陈这个做肿瘤的第一次把b7引入肿瘤治疗，
比艾立森还早。艾立森一直打压陈，不让他出头，这么多年连院士都不让他评上，听说
好些院士也很同情他。。。
陈很早预计到b7/ctla4的效果不大好，也没有在这个领域停留太多。。。然后一直在啃
新的东西。陈在施贵宝第一次发现4-1bb抗体的抗肿瘤功能, 效果非常好，只是有点肝
毒性。现在pfizer 的低毒抗体效果还不错，应该离批准也快了。。。陈在肿瘤免疫领域
开创了好些新分子啊，包括最近热起来的VISTA最早的专利都是陈的。。。
至于pd-1这个方向。陈的文章一直从pd-l1入手，在专利上也有些好些布局，他的
贡献个人感觉是很大的，1999年的nm文章有些瑕疵，但主要结论没问题，
虽然没提到肿瘤，但他这个做肿瘤的不会想不到做肿瘤把。
nobel颁奖报告也很多处提到陈的贡献，只是不清楚为什么没有把陈放在第三人。。。
至于freeman 颁奖报告对他着墨不多，网上有人提到发现pd/pdl1 interaction的是
wood,
这些的确能在一两年前freeman和honjo争anti-pd1权益的官司文件中可以找到的。。。

C*82018-10-03 07:10

21 楼

刚搜了一下专利。honjo 的1996年专利就一个pd1蛋白序列，提了一堆可能的应用，但
没有任何疾病相关的数据。这样的专利没有太大价值的。freeman和wood的
interaction1999年专利也没有肿瘤数据的，不过有意思的是他们三方合作却在专利上
没挂honjo的名字。。。
陈的pd-l1的专利有文章总结过，大概十几个吧，2002 的专利一堆肿瘤数据算早的了。
主要是在mayo, 听说genetech这些做anti-pdl1的公司每年还需要付loyalties呢。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4966505/

C*82018-10-03 07:10

22 楼

那篇2000 jem 从小鼠肿瘤细胞系里面克隆了pdl1, 然后在discussion只是“讨论”了
一下肿瘤有pd-l1，和陈在2002年的文章第一次报道人类正常组织基本不表达，很多肿
瘤大量表达，而且解
释上调机制以及抗体抗肿瘤功能这一完整的线索还是很不一样把。。
毕竟克隆基因的话很多时候都是从肿瘤细胞系中克隆的。。

谈。

【在 Y**C 的大作中提到】

g*x2018-10-03 07:10

23 楼

你去看看2016年他落选复旦中植奖以后的专访，真是酸到不能再酸了，直接说Allison
的CTLA4在临床治疗应用范围小，以及日本人发现PD1对肿瘤免疫学没什么实质性贡献。

Lieping
见。
啊。

【在 m********8 的大作中提到】

: 谈不上“陈列平一直在贬低”吧。看2017年Warren Alpert奖时陈老师的自我介绍。“
: The award is a great honor and a wonderful recognition of our work. -Lieping
: Chen”。这算是最简朴的了。
: 2000年的那篇JEM论文Freeman是第一作者。Freeman也有对credit不被充分认可的意见。
: 临床试验的论文的通信作者虽然不是陈列平，但这不能是否定其临床学术贡献的原因啊。
:
: 谈。

i*e2018-10-03 07:10

24 楼

陈的工作的确是deserve Nobel prize, 明明是其他人打压他, 陈的口语比不得Native
speaker, 最后连个说理的地方都没。

z*x2018-10-03 07:10

25 楼

这个有点说不过去，比瑞典口语好的可能只有英美。但，日本人，法国人，俄国人也得
奖。华人又有得奖的。

Native

【在 i****e 的大作中提到】

: 陈的工作的确是deserve Nobel prize, 明明是其他人打压他, 陈的口语比不得Native
: speaker, 最后连个说理的地方都没。

m*82018-10-03 07:10

26 楼

陈列平多年前两次回国寻求项目资助，无果。为什么？复旦中植奖怎么可能承认陈的学
术贡献？
这种情况下，陈在中文语境里的激烈自辩不过分吧。

J*62018-10-03 07:10

27 楼

陈列平是加入在西雅图的小公司Seattle Genetics, 当时可能是被BMS收购了，现在已
经不是BMS的了。

领域

【在 C**********8 的大作中提到】

: 那篇2000 jem 从小鼠肿瘤细胞系里面克隆了pdl1, 然后在discussion只是“讨论”了
: 一下肿瘤有pd-l1，和陈在2002年的文章第一次报道人类正常组织基本不表达，很多肿
: 瘤大量表达，而且解
: 释上调机制以及抗体抗肿瘤功能这一完整的线索还是很不一样把。。
: 毕竟克隆基因的话很多时候都是从肿瘤细胞系中克隆的。。
:
: 谈。

Y*C2018-10-03 07:10

28 楼

知识分子的文章，大家都看过，我看了非常震惊。
一次是复旦那个奖落选后，一次是这次诺贝尔，陈列平一直在攻击颁奖机构以及honjo
和allison。

Lieping
见。
啊。

【在 m********8 的大作中提到】

Y*C2018-10-03 07:10

29 楼

Allison工作的原创性“值得推敲”
《知识分子》：在你看来，应如何评价Allison在肿瘤免疫领域的工作？
陈列平：在现在的宣传里，James Allison对肿瘤免疫的贡献有两个：一是他发明了
CTLA-4抗体来治疗肿瘤，后来的临床实验证明对病人有效；二是他提出CTLA-4是第一个
免疫检查点（immune checkpoint），而其他有免疫抑制作用的分子包括PD-1/PD-L1，
都属于免疫检查点分子，都是在他之后发现的。
那么事实是什么样的？CTLA-4的基因早在1987年就已被法国Pierre Golstein实验室克
隆（1）。1991年，Peter Linsley首先鉴定了CTLA-4的配体是CD80（2）。1994年，
Jeffrey Bluestone用抗体阻断CTLA-4和配体的结合，发现免疫反应有显著增强，首次
提出CTLA-4有免疫抑制功能（3）。1995年, 加拿大Tak Mak和美国Arlene Sharpe的实
验室报道CTLA-4基因敲除小鼠会自发出现严重的自身免疫性疾病并迅速死亡（4，5）。
这些结果都支持CTLA-4有免疫抑制功能的说法。
Allison的主要工作是用了这些概念。1996年，他在动物实验中证明用CTLA-4抗体可增
强免疫并治疗动物肿瘤（6），毋庸置疑，这是肿瘤免疫一项重要的工作。但是前期所
有的基础研究和发现，都是别人做出来的，因而这个工作的原创性就值得推敲了。后续
的临床工作（不是Allison的工作）证明CTLA-4抗体仅对15-20%晚期恶性黑色素瘤有治
疗效果（7），但因其对人体严重的毒副作用，在后续其他肿瘤（包括肺癌、前列腺癌
、卵巢癌等）的临床试验中均以失败告终（8）。截止目前，FDA也仅于2011年批准该药
用于黑色素瘤的治疗(7，8)。在这之前，白细胞介素2（IL-2）也在晚期恶性黑色素瘤
中达到了相似的治疗效果（9），并已被美国FDA在1998年批准上市。因此，从肿瘤免疫
治疗历史的角度来看，CTLA-4抗体并不是第一个有效的肿瘤免疫治疗药物，也没有广泛
应用价值，因此并不是一个突破性的肿瘤免疫治疗药物。相对与具有突破性治疗意义的
PD-1/PD-L1抗体治疗，无论从疗效，毒副作用，还是应用范围，都相差甚远。
免疫检查点（immune checkpoint）这个词从文献上看，最早应该是出现在2006年
Korman，Peggs和Allison的一篇综述文章上（10）。如今这个名称已是包罗万象，概念
不仅远超出CTLA-4，还包括了PD-1/PD-L1以及后续所有其他对免疫反应有抑制作用的分
子。如上所述，CTLA-4的免疫抑制作用是由Bluestone所发现，而且之前的文献对这一
类有免疫抑制作用的细胞表面蛋白已有许多类似的描述，我也曾造出一个名词“共抑制
”（coinhibition）来描述这个现象（11），但这些名词都没有火起来。为啥“免疫检
查点”就能火起来呢？这个就和怎么宣传有关系了。也就是我下面还要说的话语权的问
题。
从科学的意义上来说，免疫检查点是一个含糊、无法界定的词。试想，如果用这个词来
界定全部有免疫抑制功能的分子，那么范围就太大了。在CTLA-4的抑制功能被发现之前
，有许多这样的免疫抑制分子已经被发现：如细胞因子（IL-10, TGF-beta等)，细胞
代谢产物（PGE2, IDO等)以及各式各样的细胞表面蛋白、细胞内蛋白等等。如果是用这
个词来特指细胞表面有免疫抑制作用的分子，那么在CTLA-4之前，也已经有几个细胞表
面分子被发现有免疫抑制功能，比如Fas配体，在1996年就已经被发现在肿瘤里过度表
达并通过诱导凋亡来抑制T淋巴细胞对肿瘤细胞的攻击（12）。综上所述，CTLA-4既不
是第一个有免疫抑制作用的分子，也不是第一个细胞表面有免疫抑制作用的分子。所谓
的免疫检查点实际上只是改头换面后出现的一个词汇，并不代表一个原创的概念。另外
，现在临床上所用的CTLA-4抗体，一个主要的作用机制已被证实是去除调节性T淋巴细
胞（13），所以用“免疫检查点”来描述CTLA-4, 实际上已经是名不副实了。
“免疫检查点”概念将引发混乱和不利影响
《知识分子》：刚刚说到免疫检查点包罗万象，实际上，在肿瘤免疫领域，PD-1/PD-L1
通路与CTLA-4的作用完全不同，为什么不能用免疫检查点来大而化之呢？
陈列平：这里有几个基础的问题，需要向大家澄清一下，细节可以参考最近的综述文章
（14）。PD-1/PD-L1抗体治疗，在原理上并不是增强免疫反应，而是把病人自身应该有
的，但在肿瘤生长中被弱化的反应带回到常态。这也是概念上改变我们对肿瘤免疫认识
的东西，姑且先称为“免疫正常化”。虽然客观上我们见到了增强的免疫反应，但这才
是机体对肿瘤正常的反应。如果用这个原理和其他肿瘤免疫治疗比较，你就可以看出不
同之处。
CTLA-4的抗体（商品名Ipilimumab）就是增强免疫反应的，而不是正常化。为什么这么
说呢？试问肿瘤生长过程中，有CTLA-4过度表达或者增加功能吗？没有。有它的配体的
过度表达或者功能异常吗？也没有！没有缺陷当然也就没有正常化的问题。所以
Ipilimumab的作用是把免疫反应提高到了比正常水平还要高的高度，高于正常的代价就
是毒副作用。根据这个原理，IL-2、干扰素治疗、细胞治疗，包括现在热门的CAR-T治
疗，在原理上都属于这一类，也就是把免疫反应提高到一个正常以上或者正常水平达不
到的高度，这个用最大化免疫反应治疗肿瘤的概念，现在还是免疫治疗的“主流”方向
。但我认为，接下来5-10年，这个概念会被慢慢淡化，而免疫正常化的概念会逐步取而
代之。
我们从PD-1/PD-L1免疫学和抗体治疗中学到的另一个重要的原理，就是肿瘤免疫治疗需
要针对肿瘤微环境，也就是局部化的治疗。免疫学家花了很长时间，最终才搞清在肿瘤
病人身上，免疫反应全身衰竭的情况是很罕见的。就算是终期病人，血中或者骨髓中都
能分离到特异识别肿瘤的淋巴细胞，后来还有人发现其他脏器包括肝和肺中的免疫也是
正常的，甚至于在肿瘤内部也能发现相当部分功能正常的淋巴细胞。既然全身到处都是
抗肿瘤免疫细胞，那为什么肿瘤还会长起来呢？我们2002年的发现以及后续的一系列工
作表明，在肿瘤生长过程中，触发了免疫反应，在肿瘤中才出现了B7-H1，这才有了一
个局部的免疫缺陷，这个缺陷甚至可以小到只在肿瘤和识别肿瘤的淋巴细胞之间的界面
上。现在我们终于知道，问题就发生在肿瘤部位，用专业术语来说就是在肿瘤微环境里
出现一个局部的免疫缺陷，造成了一个很小范围内的免疫抑制。PD-1/PD-L1抗体的作用
就是把这个小范围内的免疫抑制去除，换句话说也就是把“弹药”送到真正的“前线”
上去，这也是这种疗法毒性低的主要原因。CTLA-4及其配体并没有选择性出现在肿瘤里
，而是全身广泛分布，所以大量的“弹药”都浪费在其他无关的地方，这些弹药还不时
地“爆炸”，引起副作用。
从这些基本的原理来看，用免疫检查点这么一个含义模糊的术语来包括肿瘤免疫里面这
些完全不同的概念，的确有误导之嫌。我个人认为，这种概念的混淆，也将对将来的肿
瘤免疫治疗的药物研发，产生不利的影响。

Y*C2018-10-03 07:10

30 楼

Honjo对肿瘤免疫“并没有实质性贡献”
《知识分子》：我们知道Tasuku Honjo发现了PD-1基因，你能评价一下他的工作吗？
陈列平：Honjo的贡献主要是在基础免疫学，对肿瘤免疫并没有什么实质性的贡献。他
的实验室早在1992年就从凋亡的小鼠B细胞系中克隆了PD-1（19），但他的研究兴趣一
直在B细胞以及自身免疫方面。PD-1基因敲除小鼠会缓慢发展自身免疫症状，这些工作
支持PD-1的免疫抑制功能，并提示PD-1有可能参与自身免疫性疾病的发生发展（20）。
因为PD-1在所有活化的淋巴细胞表面都会表达，并没有肿瘤的选择性，他没有意识到这
些发现和肿瘤免疫的关联，要不然也不会在克隆了PD-1整整十年后，才发现我们揭示这
个通路在肿瘤免疫里的逃逸功能以及治疗潜力的工作（16）。Honjo实验室后来的主要
工作是和Clive Wood一起（共同通讯作者）发现B7-H1可以作为PD-1的配体（21），这
样就把B7-H1在肿瘤免疫里的逃逸功能以及阻断后有治疗潜力的发现联系到PD-1上去，
说明除了B7-H1，PD-1也可以作为治疗的靶子。现在临床结果已证实PD-1和B7-H1抗体疗
效很相似，说明这一对分子的结合在体内起了主要的抑制作用。
在这里还要提一下将B7-H1发现一年后被改名为PD-L1这件事（21）。这个改名如果目的
是强调B7-H1作为PD-1的配体，在科学上是不严谨的。原因有二：其一，改名会造成文
献的混乱；其二，配体和受体常常不是绝对的，同一个蛋白可以是配体，也可以是受体
。这在当时已经有很多先例。后续的研究也证实，B7-H1可以作为PD-1的受体(22)。综
上所述，Honjo的贡献主要是在鉴定PD-1/PD-L1通路，但如果将这些工作当成是对肿瘤
免疫研究的贡献，是很牵强的。

m*82018-10-03 07:10

31 楼

陈列平引用的文献有假的吗？除去有个人偏向的评价性的文字，他这里所讲的历史有什
么问题吗？
《知识分子》貌似公平，却一再选用某些掩面人士的说法：陈列平1999年的论文是错的
，把stimulatory这个词当作打倒陈列平的金字招牌，就是看不见该论文在摘要中明确
讲出的“negative regulation”（"Our studies thus define a previously unknown
co-stimulatory molecule that may be involved in the negative regulation of
cell-mediated immune responses."）。又很荒唐地说陈列平不是搞基础的，是搞应用
的。

【在 Y**C 的大作中提到】

: Allison工作的原创性“值得推敲”
: 《知识分子》：在你看来，应如何评价Allison在肿瘤免疫领域的工作？
: 陈列平：在现在的宣传里，James Allison对肿瘤免疫的贡献有两个：一是他发明了
: CTLA-4抗体来治疗肿瘤，后来的临床实验证明对病人有效；二是他提出CTLA-4是第一个
: 免疫检查点（immune checkpoint），而其他有免疫抑制作用的分子包括PD-1/PD-L1，
: 都属于免疫检查点分子，都是在他之后发现的。
: 那么事实是什么样的？CTLA-4的基因早在1987年就已被法国Pierre Golstein实验室克
: 隆（1）。1991年，Peter Linsley首先鉴定了CTLA-4的配体是CD80（2）。1994年，
: Jeffrey Bluestone用抗体阻断CTLA-4和配体的结合，发现免疫反应有显著增强，首次
: 提出CTLA-4有免疫抑制功能（3）。1995年, 加拿大Tak Mak和美国Arlene Sharpe的实

Y*C2018-10-03 07:10

32 楼

每一篇引用都有出处，不代表贬低别人工作就是对的。一个知名教授，非常biased评论
别人的工作，非常不职业。Freeman落选，也只是说自己非常遗憾，自己和lieping
chen都应该得奖。
非要抠字眼，说1999的文章有说negative regulation，那么你再仔细读一读，其实
data里也写着，B7H1刺激proliferation呢，这其实跟后面的结果还是反的。

unknown
of

【在 m********8 的大作中提到】

: 陈列平引用的文献有假的吗？除去有个人偏向的评价性的文字，他这里所讲的历史有什
: 么问题吗？
: 《知识分子》貌似公平，却一再选用某些掩面人士的说法：陈列平1999年的论文是错的
: ，把stimulatory这个词当作打倒陈列平的金字招牌，就是看不见该论文在摘要中明确
: 讲出的“negative regulation”（"Our studies thus define a previously unknown
: co-stimulatory molecule that may be involved in the negative regulation of
: cell-mediated immune responses."）。又很荒唐地说陈列平不是搞基础的，是搞应用
: 的。

i*e2018-10-03 07:10

33 楼

为啥震惊本来就是讲的事实，还有Freeman的原创性贡献也比不上陈，陈的免疫view
very sharp.

honjo

【在 Y**C 的大作中提到】

: 知识分子的文章，大家都看过，我看了非常震惊。
: 一次是复旦那个奖落选后，一次是这次诺贝尔，陈列平一直在攻击颁奖机构以及honjo
: 和allison。
:
: Lieping
: 见。
: 啊。

z*x2018-10-03 07:10

34 楼

我不是生物的。但认为依据生物的PI制度， CHen的1992文章是在他当时老板实验室发的
。那个老板为啥自己不上而让Chen上？如果老板上，那么Chen就没有机会，即使没有别
的人在争。
所以，诺奖的规则是陈的机会是零。Chen的贡献大，但不足够大。

C*82018-10-03 07:10

35 楼

你这就错了。陈在BMS西雅图研究所不到三年就已经是相当于学术界PI的scientist。他
的1992文章是第一作者加通讯作者，你得读仔细了。而且后来他还在这个研究所以通讯
作者身份发表了好些其他文章，他就是老板。按诺奖的规则是陈的机会是零？这句话怎
么来的？

发的

【在 z*******x 的大作中提到】

: 我不是生物的。但认为依据生物的PI制度， CHen的1992文章是在他当时老板实验室发的
: 。那个老板为啥自己不上而让Chen上？如果老板上，那么Chen就没有机会，即使没有别
: 的人在争。
: 所以，诺奖的规则是陈的机会是零。Chen的贡献大，但不足够大。

C*82018-10-03 07:10

36 楼

这些文字读了好几遍，没发现有啥问题啊？陈都被打压得拿不到院士，拿不到好些奖
项了，说些个人的看法都有问题？

【在 Y**C 的大作中提到】

z*x2018-10-03 07:10

37 楼

我看一下 1991文章（pdf）全文，Chen 的确是通讯作者。但，这不排除Chen 当时实在
最后一名作者手下干的。下面信息是我从LINSLEY, PETER S.简历中读到的。至于chen
独立不独立我回答不了。只有少数人知道。
我说按诺奖规则Chen 没戏是给予 Linsley是他当时的老板。
----------
1983-1996
Senior Scientist, Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical
Research Institute, Seattle, WA
1996-1997
Director, Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Researc
h Institute, Seattle, WA
I discovered the B7/CD28/CTLA-4 T cell costimulatory axis.
In the late1980s, it was unclear how T cell
surface molecules, other than the antigen receptor, might funct
ion in regulating T cell proliferation. One
molecule on T cells, CD28, was of interest because anti-CD28 mo
noclonal antibodies (mAbs) triggered T
cell proliferation. While I was a group leader at Bristol-Myers
Squibb (BMS), my collaborators and I
postulated that this proliferation occurred because anti-CD28 m
Abs mimicked activity of a then
undiscovered natural ligand for CD28 expressed on other immune
cells. To test this hypothesis, I
developed a novel CD28-mediated cell adhesion assay that I then
used to identify a natural ligand for
CD28. The ligand I identified was the B7/BB-1 antigen, now know
n as CD80 or B7-1, and now widely
accepted as a counter receptor for CD28 expressed at sited anti
gen-presenting cell activation. Our
subsequent studies (see below) showed that T cell receptor CTLA
-4 was also a receptor for the B7/BB-1
antigen. This discovery set the stage for development of a new
class of immunomodulatory therapies that
modulate “second” signals (T cell costimulation) during T cell
activation. To date, the Food and Drug
Administration (FDA) has approved three therapeutics targeting
the B7/CD28/CTLA-4 T cell costimulation
axis (Abatacept, Belatacept and Ipilumimab).
a.
Linsley PS
, Clark EA, Ledbetter JA. Pillars article: T-cell antigen CD28
mediates adhesion with B
cells by interacting with activation antigen B7/BB-1. 1990.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
87: 5031-
5035. PMCID: PMC54255.
J Immunol
. 2009;182(5):2559-63.
b.
Linsley PS
, Brady W, Grosmaire L, Aruffo A, Damle NK, Ledbetter JA. Bindi
ng of the B cell
activation antigen B7 to CD28 costimulates T cell proliferation
and interleukin 2 mRNA
accumulation.
J Exp Med
. 1991;173(3):721-30. PMCID: PMC2118836.
c. Chen L, Ashe S, Brady WA, He
llstrom I, Hellstrom KE, Ledbett
er JA, McGowan P,
Linsley PS
.
Costimulation of antitumor immunity by the B7 counterreceptor f
or the T lymphocyte molecules
CD28 and CTLA-4.
Cell
. 1992;71(7):1093-102.
d. Tan P, Anasetti C, Hansen JA, Melrose J, Brunvand M, Bradsha
w J, Ledbetter JA,
Linsley PS
.
Induction of alloantigen-specific hyporesponsiveness in human T
lymphocytes by blocking
interaction of CD28 with its natural ligand B7/BB1.
J Exp Med
. 1993 Jan 1;177(1):165-73. PMCID:
PMC2190874.

【在 C**********8 的大作中提到】

: 这些文字读了好几遍，没发现有啥问题啊？陈都被打压得拿不到院士，拿不到好些奖
: 项了，说些个人的看法都有问题？

C*82018-10-03 07:10

38 楼

所以说你没找对，这个我和当年BMS西雅图的人求证过。Linsley和陈是两个独立的研究
组，一个偏生化，一个偏治疗，特别是肿瘤。

Y*C2018-10-03 07:10

39 楼

智者见智的东西，讲事实，和贬低别人的工作在这里差的看起来并不远。

view

【在 i****e 的大作中提到】

: 为啥震惊本来就是讲的事实，还有Freeman的原创性贡献也比不上陈，陈的免疫view
: very sharp.
:
: honjo

J*62018-10-03 07:10

40 楼

今年6月份陈列平被邀请到瑞典做讲座，估计没有说服评委他的重要性；另外，为什
么复旦大学发的奖也没有陈呢？中国人为什么不承认他？

【在 Y**C 的大作中提到】

: 智者见智的东西，讲事实，和贬低别人的工作在这里差的看起来并不远。
:
: view

m*o2018-10-03 07:10

41 楼

中国人最擅长跟风，锦上添花的本事谁不会？日本人就聪明多了，在瑞典斯德哥尔摩成
立了“情报办公室”，游说诺贝尔奖委员会的委员们。
很多诺贝尔奖的获奖者胜败只在一线间，给与不给都有道理。复旦大学的中植奖发的中
规中矩，但是白白浪费一个推自己人的机会。

【在 J*******6 的大作中提到】

: 今年6月份陈列平被邀请到瑞典做讲座，估计没有说服评委他的重要性；另外，为什
: 么复旦大学发的奖也没有陈呢？中国人为什么不承认他？

g*y2018-10-03 07:10

42 楼

我看到一篇文章说复旦的奖是由国际专家评选的，复旦只是颁发而已。

【在 J*******6 的大作中提到】

: 今年6月份陈列平被邀请到瑞典做讲座，估计没有说服评委他的重要性；另外，为什
: 么复旦大学发的奖也没有陈呢？中国人为什么不承认他？

n*e2018-10-03 07:10

43 楼

说来说去就是排名次争彩头。和宫斗剧里嫔妃们争宠如出一辙。

m*82018-10-03 07:10

44 楼

陈列平两次回国寻找资助机会都失败了。第二次是多位院士投了否定票。
这次诺奖公布后，这些专家开心了，多位专家匿名出来说陈列平不够诺奖资格。

【在 J*******6 的大作中提到】

: 今年6月份陈列平被邀请到瑞典做讲座，估计没有说服评委他的重要性；另外，为什
: 么复旦大学发的奖也没有陈呢？中国人为什么不承认他？

x*62018-10-03 07:10

45 楼

为什么国内不资助他？
他的科学造诣和潜在的社会影响力难道不是远远超过99%的大千人吗？
难道天朝学界逆向淘汰达到如此令人发指的地步?

【在 m********8 的大作中提到】

: 陈列平两次回国寻找资助机会都失败了。第二次是多位院士投了否定票。
: 这次诺奖公布后，这些专家开心了，多位专家匿名出来说陈列平不够诺奖资格。

J*62018-10-03 07:10

46 楼

他即使以前在公司也是做基础研究的，而去大陆申请的资助是做抗体治疗的，估计没
有相关的工业界抗体开发的实际经验。谁也不敢保证搞理论的人能够生产出好的抗体。

【在 x****6 的大作中提到】

: 为什么国内不资助他？
: 他的科学造诣和潜在的社会影响力难道不是远远超过99%的大千人吗？
: 难道天朝学界逆向淘汰达到如此令人发指的地步?