莲花清瘟简史：一款“国民药物”的诞生和发迹
自2020年被纳《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》后，连花清瘟销量一路飙升，同年内实现销售收入42.56亿元，同比增长149.89%，2021年前三季度销售额超30亿，以岭股价三年内股价从12元涨到了43元。
随着世界卫生组织3月31日发布的一则关于中医药抗击新冠肺炎的专家评估会议纪要，连花清瘟的声誉达到了巅峰。
在这次评估会议上，一位中国专家提到了连花清瘟胶囊的一项临床研究，这项参与人数只有280多名患者的非双盲实验显示，服用该药的患者症状恢复时间更短。
虽然只是分享，世卫组织官方尚未正式表态，但在中国，各方力量推动的媒体炒作之下，以岭药业三个交易日内大涨20%。
但万达集团董事、普思资本董事⻓王思聪给连花清瘟和以岭药业浇了一盆冷水。
王思聪质疑“世卫组织推荐”与“连花清瘟”强行关联，并发布了“证监会应该严查以岭药业”的评论后，以岭药业盘中跌停。对此，以岭药业相关负责人回应:“公司从未在任何场合表示’世卫组织推荐连花清瘟’”。
两年多的大部分时间里，连花清瘟一直被当做新冠治疗用药。但今年开始，连花清瘟作为预防用药开始迈向了更广泛的健康人群。
今年3月份发布《河北省新型冠状病毒肺炎中医药防治方案》的“预防”一节中明确写道，“推荐中成药：成年人，连花清瘟胶囊（颗粒），每次2～4粒（半袋～1袋），每天3次；儿童10周岁以下，连花清瘟颗粒每次1/3～1/2袋，每天3次；10周岁以上儿童，用量同成人。连续服用7～10天”。
在抗击新冠疫情的上海，莲花清瘟也跨越运力、人力严重不足的重重困境顺利来到了健康人群中。
4月16日，在新媒体平台“为你写一个故事”发布的文章中，一个电商平台志愿车队的成员说，“口罩防护服和莲花清瘟是规定必备品，必须有人送。如果不参与志愿车队，没人想得到莲花清瘟会占去三分之一的运力”。
治疗与预防，有证据支持吗？
对于大量使用的连花清瘟，以岭药业和它的支持者们喜欢提到以下两项研究：
2020年5月发表在《植物医学》上和2021年11月发表在《循证补充和替代医学》上的两项研究，分别探索了连花清瘟对新冠的治疗和预防效果。
前者是一项入组患者284名的临床试验：研究者将入组患者分成数量相同的两组，两组病人都接受常规的治疗，其中一组另外还服用连花清瘟胶囊，最后发现：服用了连花清瘟胶囊的病人在14天内的恢复率是91.5%，而没有服用连花清瘟的是82.4%。除此外，服用连花清瘟的病人组，在发烧、咳嗽等症状，CT指标以及病毒核酸检测转阴等诸多指标上都要显著地好于没有服用连花清瘟的病人。
不过，研究有效性一直受到业内挑战。一来，研究只是“随机对照”，没有采用临床实验金标准“随机对照+双盲”。双盲是指实验结果揭晓之前，研究者和被试者都不知道被试者们分在哪个组，以91.5%与82.4%之间的差别之小，很难排除研究者偏好和安慰剂效应等影响；二来，284例的样本量比较小，不足以说明问题。
论文作者们自己也承认，需要更大规模的随机对照双盲实验来充分评估连花清瘟的治疗效果。
作者团队阵容非常强大。课题负责人有两位，其中一位叫贾振华，另外一位是钟南山院士；课题参与者则包括李兰娟院士和张伯礼院士。
两年过去了，贾振华和三位院士提出的大规模随机双盲研究，至今未见发表。
而作者团队与以岭药业的利益冲突，更是颇受质疑。贾振华是河北医科大学附属以岭医院院长，但他提交论文时隐瞒了一个关键身份：以岭药业创始人吴以岭院士的女婿、以岭药业董秘吴瑞的丈夫。
遭受质疑之后，论文作者们在《植物医学》发表“勘误”，说明贾振华是吴以岭的女婿，以岭药业也为该项研究提供了部分资助。
关于预防效果，连花清瘟也有一项重要研究。
今年3月19日，“连花清瘟胶囊防治新型冠状病毒肺炎媒体说明会”在石家庄以岭健康城举行，发布“最新研究进展”。
会上，贾振华首先出场，他讲的仍是两年前《植物医学》那项研究。
此次媒体说明会上，河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学科主任袁雅冬牵头的一项研究最受瞩目。据称，这是首个证明连花清瘟胶囊在新冠密切接触者中预防有效性和安全性的临床试验。
在这次研究中，研究者从河北省招募了1976名新冠感染者的密接和次密接人员，将他们分成了连花清瘟治疗组（1101例）和对照组（875例），14天后发现，治疗组出现了3例核酸检测阳性（0.27%），而对照组有10人阳性（1.14%），因而得出结论：“可以考虑使用连花清瘟胶囊来预防与感染者密切接触后新冠肺炎病情的进展。”
然而，细看各个分组中密接和次密接人员的分布情况，就会发现，在研究数据的汇总表中，研究者将这些密接和次密接分成了8种情况，发现13例阳性只来自8种情况中的两种——“同处密闭空间”（8例阳性）和“就医”（5例阳性）。
然而，不知道有意还是无意，分组时，与阳性感染者曾“同处密闭空间”的355人中，115人入了连花清瘟治疗组，240人入了对照组；而74名“就医”者中，只有29人入了治疗组，剩下的45人都入了对照组。
对于这些数据的含金量，一位制药行业的从业者对八点健闻评价道：“样本量太小，且密接不显著”。且他还指出，从时间上来看，上述的临床试验针对的并非奥密克戎，因而“对预防奥密克戎感染也许意义不大”。
另有研究者则提醒，这篇文章发表的《循证补充与替代医学杂志》同样是个问题。那是一本 “致力于鼓励利用严谨的科学方法对古老的补充替代医学进行研究”，且尤其关注“大量亚洲的传统治疗系统”研究的埃及杂志，在一个关于投稿期刊讨论的论坛中，有学生指出这本期刊“很友好”，“速度蛮快的”，“版面费确实不便宜”，“急于毕业的小伙伴可以投”，目前，在该杂志发表一篇文章，版面费已涨到了2550美元。
他们为什么一直推荐连花清瘟？
钟南山院士是连花清瘟的支持者。
2020年5月4日，他应外交部和国家卫健委联合邀请为留学生答 “疫” 解惑时说，“进行实验后，我有底气、有证据来说，连花清瘟真的有效。”
具体来看，“离体实验发现，连花清瘟胶囊对病毒抑制作用有一些，但是很弱。但是它的好处是，连花清瘟对病毒引起的细胞损伤、炎症有很好的修复作用。”
由于钟南山多次为连花清瘟“带货”，有媒体甚至挖出广州医科大学成立南山-以岭肺络联合研究中心，认为钟南山与以岭药业利益相关。
而钟南山本人的回应是，“我从来没有给任何企业和产品代言，我怎么会做那些东西？搞那个和我的业务有什么关系呢？”
不只是钟南山，相比其他药物，连花清瘟简直是众星拱月般的存在。
最早关于新冠肺炎和连花清瘟的两项临床申请来自于2020年2月1日，研究对象分别是确诊患者和疑似病例，而它的研究负责人是钟南山、张伯礼、李兰娟等一众高级别专家。
3月，天津中医药大学循证医学中心的张俊华等人统计了全国26个中医药防治新型冠状病毒肺炎诊疗方案发现，连花清瘟被推荐了18次，是推荐次数最多的口服中成药，安宫牛黄丸次之。
而今诊疗方案更新至第九版，连花清瘟的“新冠适应症”也从医学观察期扩展到了临床治疗期，以岭药业所在的河北省已明确将其用作预防用药。
以岭药业对新冠以来连花清瘟的顺利推广难掩自豪。贾振华参与的一篇论文中写道，“此次新冠疫情发生以来，国家卫健委和国家中医药管理局联合发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》和北京、山东、河北、广东、上海等省市发布的诊疗方案都将连花清瘟作为推荐用药，成为推荐频次最多的中成药。同时列为 12 省份储备用药，全国 200 余个市县卫健委发文要求下辖医疗机构配备”。
新冠以外，这款一年内完成从立项到上市的药物，在2004年曾被用于禽流感，在2009年“对甲型流感防控发挥了重要作用”， 2015 年被《中东呼吸综合征病例诊疗方案》纳做治疗药物，2020年以来又“在防控新冠肺炎疫情中做出了重大贡献”。
上述文章写道，“2003 年上市以来，连花清瘟先后 20 余次列入国家卫健委、国家中医药管理局发布的甲流、乙流、禽流感、流感、埃博拉出血热、中东呼吸综合症等传染性公共卫生事件诊疗方案或指南共识，已成为应对公共卫生事件的代表性中成药”。
2011年，凭借连花清瘟胶囊治疗流行性感冒的研究，以岭药业获得了国家科技进步二等奖。
也不仅仅是病毒和公共卫生事件。二十年来，它被研究者们发现“具有广谱抗病毒、抑菌抗炎、有效防治肺部感染、提高机体免疫力等多重功效”，也有体外实验试图证明它可以“抑制乳腺癌 MCF-7 细胞增殖并诱导其凋亡的作用”，它会被用于治疗“社区获得性肺炎”“咽炎”“ 小儿肺炎支原体肺炎”等肺部疾病，也会被用于“小儿疱疹性咽峡炎”“手足口病”“急性化脓性扁桃体炎”。
神药的诞生：连花清瘟极简史
主要成分是连翘和金银花，研发于SARS期间，用于治疗流感与“非典”等中医认为的“瘟疫”。这就是“连花清瘟”名字的由来。
2003年3月全国两会期间，北京市接报第一例SARS病例。作为医卫界委员出席全国政协会议的吴以岭打电话回公司，部署组织药理、毒理等各方面力量，启动新药研发工作。
据《中国中医药报》的一篇《在血与火的洗礼中绽放科技之花——连花清瘟胶囊研发纪实 》，“他们（连花清瘟研发团队）昼夜攻关，在短短的15天内完成了’连花清瘟胶囊’的提取、浓缩、干燥、成型等生产工艺和质量标准的研究工作”。
“由于该品种是国内第一个防治非典的中成药，连花清瘟胶囊作为中药第一个获准进入国家药品快速审批绿色通道”，2004年5月9日，距离立项347天后，连花清瘟胶囊作为针对流行性感冒的创新专利中药，获准生产上市了。
在知网可以查询到一份（也是唯一一份）连花清瘟上市之前进行的临床试验论文，显示2003年12月至2004年1月的一个试验设置两个组，各入组76例病例，两组分别用连花清瘟胶囊或羚羊感冒胶囊，而不是通常所理解的随机、双盲、安慰剂对照试验。试验结论是连花清瘟胶囊在流感发病后早期使用可以明显减轻症状的严重程度，未发现毒副作用。
根据以岭药业2011年的招股书，上市后的试验证实连花清瘟胶囊具有广谱抗病毒作用，可明显抑制 SARS、禽流感、甲型 H1N1 及 H3N2 流感、手足口病病毒 EV71、疱疹病毒等，可广泛应用于感冒、各类病毒引起的流行性感冒。
2009年甲流疫情暴发，连花清瘟胶囊销售大幅增长，较2008年增长670%。其中一个重要原因是——当时国内9家大型传染病医院、疾控中心联合开展的连花清瘟胶囊循证医学研究结果表明，连花清瘟胶囊对H1N1病毒转阴率与达菲（奥司他韦）相当；在缓解流感症状，特别是退热和缓解咳嗽、头痛、肌肉酸痛和乏力等方面，连花清瘟胶囊优于奥司他韦。与此同时，从药物经济学角度看，连花清瘟胶囊仅是达菲治疗费用的八分之一。当年的新闻联播也做了报道。
随着甲流疫情得到有效控制，且前期经销商对连花清瘟胶囊的库存量较大，2010年，市场主要处于优先消化商业渠道库存阶段，这导致2010年度连花清瘟销售收入下降。
2017年连花清瘟从医保乙类调整为甲类，2018年进入基药目录，并在国家流行性感冒诊疗方案中屡次被列为推荐用药。多项利好政策出台后，2018年连花清瘟的营业收入达12.05亿元，营业收入占比升至25.05%，同比增长84.89%。此后的2019年，再次同比增长了41.34%，营业收入达17.03亿元，为以岭贡献了近三成的收入（29.24%）。
新冠疫情暴发后，2020年1月21日，“中西医协同的防控机制”首度被提及。1月27日发布的第四版诊疗方案中，连花清瘟首次出现，此后的第五至第九诊疗方案，一直在列。
到了当年3月，国务院新闻办就中医药防治新冠肺炎的重要作用及有效药物举行发布会，提出已筛选出了有明显疗效的“三药三方”，连花清瘟胶囊也是其中之一。
4月，连花清瘟胶囊处方药适应症扩增获得了批准，增加“在新型冠状病毒性肺炎的常规治疗中，可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力”“新型冠状病毒肺炎轻型、普通型疗程7~10天”。
疫情带动着连花清瘟的销量。如前所述，2020年实现销售收入42.56亿元，同比增长149.89%，2021年前三季度销售额超30亿，以岭股价三年内股价从12元涨到了43元。
连花清瘟也在向中国内地以外的地区推广。
根据以岭药业的年报，连花清瘟作为药品在印度尼西亚、莫桑比克、泰国、厄瓜多尔、新加坡、老挝、菲律宾、科威特、毛里求斯、乌干达、蒙古、津巴布韦、乌兹别克斯坦、中国香港、中国澳门等多个国家和地区完成注册。
以岭药业国际贸易中心总经理孙学非分析接受长城网采访时表示，2021年，连花清瘟海外销售额相较2020年翻了一番；2022年，连花清瘟首季度海外销售额即超过2021年全年。
不过，连花清瘟在国外的境遇差异很大。
在新加坡，该国卫生科学局（HSA）表示，连花清瘟胶囊注册为中成药，指的是可出售为受当局管制的辅助保健品，不能用来诊断或治疗传染病等病症。
瑞典海关禁止连花清瘟入关，认为其活性最高的成分是薄荷醇（中国媒体的报道普遍是“成分仅含薄荷醇”），不认可其对新冠治疗有效。
早在2020年中旬，澳大利亚边境执法局（Australian Border Force，ABF）已警告民众连花清瘟胶囊因含有麻黄属于违禁药物，连花清瘟胶囊在美国和加拿大海关也有过被扣留的报道。
在美国，2015年12月，连花清瘟胶囊获美国FDA批准开展二期临床研究，成为全球第一个进入美国FDA临床研究的复方治感冒抗流感中药。不过6年过去了，该项研究的结果仍未披露。
于欢欢｜撰稿
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李珊珊｜撰稿
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吴晔婷｜撰稿
徐卓君｜编辑
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